Parathormon

Parathormon
Parathormon

Parathormon

Bänder-/Stäbchenmodell von Aminosäuren 1-34 des PTH nach PDB 1BWX
Vorhandene Strukturdaten: 1bwx, 1et1, 1fvy, 1hph, 1hpy, 1zwa, 1zwb, 1zwc, 1zwd, 1zwe, 1zwf, 1zwg
Masse/Länge Primärstruktur 84 Aminosäuren
Präkursor (115 Aminosäuren)
Bezeichner
Gen-Namen PTH;
Externe IDs OMIM168450 UniProtP01270   MGI97799
Arzneistoffangaben
ATC-Code H05AA03
Vorkommen
Homologie-Familie Parathormon
Übergeordnetes Taxon Amnioten

Das Parathormon, auch Parathyrin (PTH), ist ein Peptidhormon, bestehend aus 84 Aminosäuren[1], welches in den Nebenschilddrüsen (Epithelkörperchen) gebildet wird. Die Hauptfunktion des Parathormons ist die Erhöhung der Calcium-Konzentration im Blutplasma.

Eine Verminderung dieser Konzentration induziert vermehrte PTH-Sekretion. Verschiedene Ursachen können für einen zu hohen bzw. zu niedrigen Gehalt des Bluts an PTH verantwortlich sein (Hyperparathyreoidismus bzw. Hypoparathyreoidismus). Veränderungen im PTH-Gen, die zu Hypoparathyroidismus führen, sind bekannt.

Inhaltsverzeichnis

Biosynthese

Das Parathormon wird als PräPro-Hormon (115 Aminosäuren) an membrangebundenen Ribosomen synthetisiert und cotranslational unter Abspaltung der aminoterminalen Signalsequenz (Prä-Sequenz) prozessiert, so dass Pro-Parathormon (90 Aminosäuren) entsteht. Durch Prozessierung im Golgi-Apparat entsteht das fertige Parathormon (siehe Translation).

Abbau

Das Parathormon besitzt nur eine Halbwertzeit von wenigen Minuten und wird sowohl in den Epithelkörperchen selbst, als auch in der Leber und der Niere proteolytisch abgebaut. Da nur ein sehr kleiner Anteil des Parathormons für die biologische Aktivität verantwortlich ist, entstehen bei der Proteolyse teilweise Zwischenprodukte, die noch biologische Aktivität aufweisen und im Blut nachweisbar sind.

Mechanismus und Steuerung der Sekretion

Die PTH-Sekretionsrate wird in Abhängigkeit von der Plasma-Calcium-Konzentration (ionisierte Fraktion) reziprok reguliert, das heißt ein Anstieg über den Normalwert hemmt die PTH-Sekretion (negative Rückkopplung). Bei einer Konzentration von 1 mmol/l ionisiertem Plasma-Calcium wird die maximale PTH-Sekretionsrate erreicht und bei 1,25 mmol/l eine minimale Sekretionsrate von 10 %. Ein Anstieg über 1,25 mmol/l führt also zu keiner weiteren Senkung der PTH-Sekretionsrate (basale Sekretionsaktivität).

Für diesen Regulationsmechanismus ist der 1993 entdeckte Calciumsensitive Rezeptor verantwortlich. Dabei handelt es sich um einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der bei Aktivierung durch den Liganden (hohe Calcium-Konzentration) den Inositolphosphatweg in Gang setzt, der zur Erhöhung der cytoplasmatischen Inositoltriphosphat- und Diacylglycerin-Konzentration führt. Wahrscheinlich hemmt Inositoltriphosphat die Adenylylcyclase, so dass die cytoplasmatische cAMP-Konzentration abfällt und dadurch die Sekretion von Parathormon sinkt.

Wirkungen

Induktion der Osteolyse

PTH führt indirekt zur Reifung und Aktivierung der Osteoklasten und damit zu einer Calcium-Phosphat-Mobilisierung aus dem Knochengewebe.

Die Osteoklasten selbst besitzen keine PTH-Rezeptoren. Bei Bindung von Parathormon an den Rezeptoren von Osteoblasten wird u. a. der RANK-Ligand in die Plasmamembran der Osteoblasten eingebaut. RANKL interagiert mit RANK, einem Membranrezeptor, der von Osteoklasten exponiert wird und bei Aktivierung die Osteoklastogenese fördert. Eine negative Calciumbilanz des Knochens tritt jedoch nur bei pathologisch erhöhten PTH-Konzentrationen auf.

Hemmung der Phosphatresorption

PTH hemmt in der Niere die Phosphat-Resorption (Wiederaufnahme) durch die proximalen Tubuluszellen im proximalen Tubulus und erhöht die Calcium-Resorption (Wiederaufnahme) im distalen Tubulus. Phosphat wird in erster Linie über einen Natrium-Phosphat-Kotransporter (NPT2) aus dem Primärharn zurück in die Nierenepithelzellen des proximalen Tubulus transportiert. Von dort gelangt Phosphat zurück ins Blut. Wenn über die Nahrung ausreichend Phosphat aufgenommen wird, hemmt Parathormon die Phosphatrückaufnahme in der Niere.

Die Hemmung findet dadurch statt, dass unter der Parathormonwirkung der NPT2-Kotransporter internalisiert und in Lysosomen abgebaut wird. Dadurch wird die Zahl aktiver Transportmoleküle in der luminalen Zellmembran reduziert. Dieser Vorgang wird durch die Bindung von PTH an seinen Rezeptor PTHR1 und darauf folgender Erhöhung der zytosolischen Konzentration des second messengers cAMP mit anschließender Aktivierung der Proteinkinase A ausgelöst. Zwar führt die Bindung von PTH an PTHR1 über eine Erhöhung der IP3-Konzentration ebenso zu einer Aktivierung der Proteinkinase C, allerdings konnte gezeigt werden, dass dies für die akute Regulation der verfügbaren NPT2-Kotransporter von untergeordneter Bedeutung ist.[2]

Der Phosphatspiegel im Blut sinkt also, da mehr Phosphat mit dem Urin ausgeschieden wird. Dies ist durchaus sinnvoll, da dadurch im Blut wieder mehr freies ionisiertes Calcium vorliegen kann (das bei zu hoher Phosphatkonzentration mit diesem in der Niere einen schwerlöslichen Komplex bildet, der ausfällt und zur sogenannten Kalkniere führt).

Induktion der Biosynthese von Calcitriol

Im weiteren steigert PTH die Aktivität der 1α-Hydroxylase, des Schlüsselenzyms der Calcitriol-Biosynthese (Vitamin D3), die vor allem in der Niere lokalisiert ist, und mit deren Hilfe (Vitamin D3) PTH auch die enterale Calcium-Resorption im terminalen Ileum erhöht.

Klinik

Blutwert (Referenzbereich):

  • Parathormon im Serum: 12-72 ng/l bzw. 1,5-6,0 pmol/l

Erhöhte Blutwerte (Hyperparathyreoidismus):

  • Entartete Epithelkörperchen (Adenome oder selten Karzinome) unterliegen nicht mehr der kalziumabhängigen Sekretionssteuerung. Es kommt zur unkontrollierten Erhöhung des Parathormonspiegels (primärer Hyperparathyreoidismus) und dadurch zur Hyperkalzämie.
  • Auf eine Hypokalzämie infolge von Nieren- Leber- oder Darmerkrankungen reagiert der Körper mit einer verstärkten Sekretion von Parathormon (sekundärer Hyperparathyreoidismus) durch Hyperplasie der Epithelkörperchen.
  • Wird die Ursache für einen sekundären Hyperparathyreoidismus plötzlich therapiert (z.B. Nierentransplantation) bleibt die Basalsekretion vom Parathormon aufgrund der reaktiven Epithelkörperchenhyperplasie erhöht (tertiärer Hyperparathyreoidismus). Folge ist eine Hyperkalzämie.

Erniedrigte Blutwerte (Hypoparathyreoidismus):

  • Nach Schilddrüsenoperationen, Epithelkörperchenadenomentfernung oder autoimmun kann ein Parathormonmangel entstehen. Es kommt zum Absinken des Kalziumspiegels und in der Folge zur hypokalzämischen Tetanie. Die Konstellation Hypokalzämie, Hypomagnesiämie und Hyperphosphatämie bei normaler Nierenfunktion (Kreatininspiegel) sowie Ausschluss einer Malassimilation (Albuminspiegel) deutet auf eine Funktionsstörung der Epithelkörperchen hin. Ein erniedrigter Blutspiegel von Parathormon beweist die Diagnose Hypoparathyreoidismus.

Einzelnachweise

  1. UniProt P01270
  2. Nagai S., Okazaki M., Segawa H., Bergwitz C., Dean T., Potts JJ., Mahon M., Gardella TJ., Jueppner H.: Acute down-regulation of sodium-dependent phosphate transporter NPT2a involves predominantly the cAMP/PKA pathway as revealed by signaling-selective parathyroid hormone analogs.. In: The Journal of Biological Chemistry. 2010.

Literatur

  • Rainer Klinke, Stefan Silbernagl (Hrsg.): Lehrbuch der Physiologie. 4. korrigierte Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2003, ISBN 3-13-796004-5
  • Attila Fonyó, M.D., D.Sc. (Hrsg.): Principles of Medical Physiology (engl.). 1. Aufl., Medicina Publishing House Co., Budapest 2002, ISBN 9-63-242726-2
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