Nicastrin

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Die Gamma-Sekretase ist ein aus mehreren Untereinheiten bestehender Proteinkomplex und ein integrales (in die Lipidschicht einer Biomembran eingelagertes) Membranprotein. Diese Protease schneidet Transmembranproteine innerhalb der Transmembrandomäne. Das bekannteste Substrat der Gamma-Sekretase ist das Amyloid-Precursor-Protein (APP), ein großes integrales Membranprotein. Wird APP sowohl von der Beta-Sekretase als auch von der Gamma-Sekretase geschnitten, wird ein kurzes Peptid von 39 bis 42 Aminosäuren freisetzt. Dieses Peptid wird β-Amyloid genannt und seine fehlgefaltete Form bildet einen Großteil der Amyloid-Ablagerungen als Plaques in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten. Die Gamma-Sekretase prozessiert auch das Protein Notch.

Untereinheiten des Gamma-Sekretase-Komplexes

Der Aufbau des Gamma-Sekretasekomplexes wurde noch nicht vollständig aufgeklärt, es ist jedoch bekannt, dass er aus mindestens vier Proteinen besteht: Präsenilin, Nicastrin, APH-1 und PEN-2. Neuere Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein fünftes Protein, CD147, als nicht essentieller Regulator die Aktivität des Komplexes erniedrigt. Präsenilin, eine Aspartat-Protease, stellt die katalytisch aktive Untereinheit dar. Mutationen des Präsenilin-Gens erhöhen das Risiko an Alzheimer zu erkranken erheblich.

Während der Entstehung des Gamma-Sekretase-Komplexes werden die Untereinheiten in hohem Maße durch limitierte Proteolyse modifiziert. Ein essentieller Schritt zur Aktivierung des Komplexes ist die autokatalytische Spaltung von Präsenilin in ein C-terminales und ein N-terminales Fragment. Die Rolle des Nicastrins besteht in der Stabilisierung des Komplexes und der Steuerung von dessen intrazellulären Transports.

PEN-2 verbindet sich mit dem Komplex indem es an die Transmembrandomäne des Präsenilins bindet. Es stabilisiert den Komplex nach der Spaltung des Präsenilins. Weitere Rollen des PEN-2 sind noch unbekannt. APH-1 bindet durch ein konserviertes α-Helix-Bindungsmotiv an den Komplex und ist bei der Einleitung der Bildung des Komplexes durch noch unreife Bestandteile beteiligt.

Der Gamma-Sekretasekomplex bildet sich durch Proteolyse im Endoplasmatischen Retikulum (ER). Er wird dann in das späte ER transportiert, wo er seine Substrate schneidet. Er kommt auch in Mitochondrien vor, wo er vermutlich eine unterstützende Rolle bei der Apoptose spielt.

Präsenilin

Präseniline sind eine Familie von Transmembranproteinen. Wirbeltiere weisen zwei Präsenilin-Gene auf: PSEN1 (beim Menschen auf Chromosom 14), das die Erbinformation für Präsenilin 1 (PS-1) enthält und PSEN2 (auf Chromosom 1 bei Menschen) für Präsenilin 2 (PS-2). Beide Gene sind bei den Säugetieren stark konserviert, zwischen dem Gen der Ratte und dem des Menschen besteht nur wenig Unterschied. Die Präseniline sind auch an der Spaltung des Proteins Notch beteiligt, das in der Embryonalentwicklung eine wichtige Rolle spielt.

Nicastrin

Nicastrin (Abk. NCT) wird für die Reifung und den Transport der anderen Proteine des Komplexes benötigt, ist aber selbst nicht katalytisch aktiv.

APH-1

APH-1 (anterior pharynx-defective 1) ist ein Protein, das zuerst im Notch-Stoffwechselweg in Caenorhabditis elegans als Regulator der Lokalisierung von Nicastrin an der Zelloberfläche gefunden wurde. Später wurden APH-1-Homologe in anderen Organismen – so auch im Menschen – identifiziert, wo diese Teil des Gamma-Sekretasekomplexes sind. APH-1 und PEN-2 werden als Regulatoren des Reifungsprozesses des katalytisch aktiven Präsenilins angesehen.

APH-1 enthält das konservierte α-Helix-Bindungsmotiv Glycin-X-X-X-Glycin (kurz: GXXXG). Dieses ist sowohl bei der Bildung als auch bei der Reifung des Gamma-Sekretase-Komplexes entscheidend.

PEN-2

PEN-2 (kurz für presenilin enhancer 2, engl. „Präsenilin-Verstärker 2“) ist ein integrales Membranprotein aus 101 Aminosäuren. Wahrscheinlich befinden sich sowohl der N-Terminus als auch der C-Terminus nach der Translation zunächst im Lumen des endoplasmatischen Retikulums und später außerhalb der Zelle. Sowohl das konservierte Sequenzmotiv Asp-Tyr-Leu-Ser-Phe am C-Terminus wie auch die Gesamtlänge des C-Terminus sind für die Bildung des aktiven Gamma-Sekretasekomplexes notwendig.

Quellen

• C. Kaether, C. Haass, H. Steiner: Assembly, trafficking and function of gamma-secretase. In: Neuro-degenerative diseases. Bd. 3, Nr. 4–5, 2006, ISSN 1660-2854 S. 275–283