Nonsense-mediated Decay

Der Nonsense-mediated mRNA decay (NMD - in etwa: Durch fehlerhafte Transkripte vermittelter RNA-Abbau) ist ein Kontrollmechanismus der Genexpression in eukaryotischen Zellen. NMD führt dabei zum Abbau mutierter mRNAs und verhindert so die Bildung veränderter Proteine. Der RNA-Abbau durch NMD findet im Zytoplasma statt und ist spleiß- und translationsabhängig.

Nach dem Spleißen bleiben die Exon-Exon-Grenzen innerhalb der mRNA durch Proteinkomplexe markiert (Exon-junction-complex; EJC). Diese Proteinkomplexe werden im Normalfall während der ersten Translationsrunde entfernt. Von der NMD werden Transkripte erkannt, die ein Translationsterminationscodon mehr als 50-55 Basenpaare vor der letzten Exon-Exon-Grenze enthalten, so dass ein odere mehrere EJCs erhalten bleiben. Solche Transkripte können als Folge von Gen-Mutationen, alternativem Spleißen oder Fehlern bei der Transkiption entstehen. Bei der unkontrollierten Translation solcher Transkripte würden carboxy-terminal verkürzte Proteine gebildet, welche in ihrer Funktion beeinträchtigt sein könnten, oder veränderte Funktionalität aufweisen.

Biologische und Medizinische Bedeutung

Der NMD ist phylogenetisch hochkonserviert und wurde bisher in jedem untersuchten eukaryotischen Lebewesen gefunden. In unveränderten Zellen spielt NMD wahrscheinlich eine Rolle bei der Qualitätskontrolle von Mechanismen, die die Diversität der Genexpresssion erhöhen (z.B. Alternatives Spleißen oder V(D)J-Rekombination als Beispiel der somatischen Rekombination).

Im Falle von ererbten oder im Rahmen einer Erkrankung erworbenen Genmutationen dient der NMD der Elimination von mRNA-Transkripten, die für verkürzte Proteine kodieren würden. Solche Proteine können dominant negative Effekte haben (also durch Wechselwirkungen die Funktion unveränderter Proteine stören). Die daraus folgende Störung von Signalwegen oder des Metabolismus der Zelle würden dann zu (verstärkten) Krankheitssymptomen führen.

Ein Beispiel für den "schadensbegrenzenden" Effekt von NMD stellt die autosomal-rezessiv vererbte β-Thalassämie dar. Hierbei werden die mutierten mRNA Transkripte durch NMD eliminiert und somit ein dominant-negativer Effekt von carboxy-terminal verkürzten Proteinen (hier des β-Globins) verhindert. Im Gegensatz hierzu ist die (seltenere) autosomal-dominant vererbte β-Thalassämie häufig durch Mutationen verursacht, die nicht zum NMD führen, was den schwerwiegenden Phänotyp dieser Erkrankung erklärt.

Eine wichtige Rolle spielt der NMD auch bei Krebserkrankungen, bei denen es häufig zu einer Häufung von Mutationen in den kranken Zellen kommt.

Quellen

• Frischmeyer PA & Dietz HC: Nonsense-mediated mRNA decay in health and disease. Human Molecular Genetics 1999; 8(10):1893-900 Extrakt Volltext
• Lewis BP, Green RE, Brenner SE. 2003. Evidence for the widespread coupling of alternative splicing and nonsense-mediated mRNA decay in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100:189-192 Extrakt Volltext Zusatzinformationen
• Noensie EN & Dietz HC: A strategy for disease gene identification through nonsense-mediated mRNA decay inhibition. Nature Biotechnology 2001; 19, 434-439 Artikel