Nukleosidaler-reverser-Transkriptasehemmer

Reverse Transkriptase des HIV-1

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (engl. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors, NRTI) sind Arzneistoffe aus der Gruppe der Virostatika. Es handelt sich um Nukleosid-Analoga, die den natürlichen Nukleosiden ähneln. Ihr Ansatzpunkt ist das Enzym Reverse Transkriptase von Retroviren, die das virale RNA-Genom in DNA umschreibt. Sie konkurrieren mit natürlichen Nukleosiden, unterscheiden sich allerdings durch geringe Modifikationen an der Ribose (Zuckermolekül), d.h. sie besitzen keine 3'-Hydroxylgruppe, an der die Kettenverlängerung stattfindet.

Wirkung

Nukleosidanaloga werden von der Zelle aufgenommen und sind erst wirksam durch eine intrazelluläre Phosphorylierung. Dabei werden schrittweise drei Phosphatreste übertragen. Der Einbau der Nukleosidanaloga als falschen DNA-Baustein bei der reversen Transkription bewirkt eine Unterbrechung in der neu gebildeten DNA-Kette und führt zum Abbruch der Polymerisation und damit der reversen Transkription.

Nebenwirkungen

Langzeitnebenwirkungen sind häufig Myelotoxizität, Laktatazidosen, Polyneuropathie, Lipoatrophie oder Pankreatitiden.^[1] Sie sind wahrscheinlich über eine Toxizität der, für den Zellstoffwechsel wichtigen, Mitochondrien zu begründen.^[2] Da Mitochondrien ebenfalls auf Nukleoside angewiesen sind führt auch hier der Einbau falscher Bausteine zu Stoffwechselstörungen und schließlich zur Degeneration. Zwischen den Substanzen gibt es große Unterschiede in der Ausprägung der mitochondrialen Toxizität.

Nukleosidanaloga werden hauptsächlich renal eliminiert. Sie interagieren nicht mit Substanzen, die durch Enzymsysteme der Leber metabolisiert werden. Ein maßgebliches Interaktionspotential besteht daher nicht. Bei gleichzeitiger Gabe von Ribavirin oder bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung möglicherweise erforderlich.^[3]

Anwendungsgebiete

Sie werden zur Bekämpfung der Replikation von Viren eingesetzt. Bisher existieren Wirkstoffe gegen HIV und HBV.

HIV Therapie

Nukleosidanaloga waren 1987 die ersten Arzneistoffe in der HIV-Therapie. Die Anwendung ist einfach und meist reicht eine einfache Tagesdosis. Häufige Beschwerden in den ersten Wochen sind - trotz relativ guter Verträglichkeit - Müdigkeit, Kopfschmerzen und gastrointestinale Probleme wie z.B. Völlegefühl, Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoen.

In der HIV Therapie entsprechen die Wirkstoffe Zidovudin (Azidothymidin, AZT) und Stavudin (d4T) dem DNA-Baustein Thymidin, Lamivudin (3TC) dem Cytidin, während Didanosin (DDI) analog zu Inosin und Abacavir ein Guanosin-Anologon ist.

In der HAART macht die Kombination mehrerer Nukleosid-Analoga nur eingeschränkt Sinn, da diese am gleichen Angriffspunkt angreifen. Ansonsten bestehen sehr häufig Kreuzresistenzen zwischen verschiedenen Nukleosid-Analoga.

HBV Therapie

Interferon-α war lange der einzige in Deutschland zugelassene Arzneistoff, der nachweislich einen positiven Effekt auf den Verlauf der Hepatitis B hat.^[4] Unter Langzeittherapie konnten bei vielen Patienten bereits gute Ergebnisse erzielt werden. Eine Behandlung mit Interferon geht häufig mit starken Nebenwirkungen unterschiedlicher Art einher.

Einen großen Fortschritt in der Therapie der Hepatitis B stellt die Einführung der Nukleosid-Analoga Lamivudin und Adefovir dar. Beide Substanzen werden oral verabreicht werden und sind in der Regel nebenwirkungsarm. Nukleosid-Analoga die auch bei Lamivudinresistenz wirken sind z.B. Tenovir und Entecavir. In der Regel werden NRTI mit Interferon kombiniert um die Wirksamkeit zu erhöhen.

Prophylaktisch werden NRTI in Kombination mit Hepatitis-B-Immunglobulin bei HBV Trägern mit einem Transplantat verabreicht um eine Reinfektion zu verhindern.

Wirkstoffe

HIV

In Verwendung / klinische Studien

• Emtricitabin
• Lamivudin
• Zidovudin
• Didanosin
• Stavudin
• Abacavir
• Amdoxovir Weiterentwicklung aktuell ungeklärt
• Apricitabin
• Elvucitabin
• KP-1461
• MIV-210
• Dioxolan (DOT)
• Fozivudin
• Fosalvudin

Nicht weiter entwickelte Wirkstoffe

• SPD-756
• SPD-761
• Adefovir dipivoxil von Gilead, kaum Wirkung gegen HIV, Nephrotoxizität
• FddA (Lodenosin^®) von Bioscience, 1999, Leber/Nierenschäden
• dOTC Biochem Pharma, Toxizität in Affen
• Lobucavir BMS, Kanzerogenität
• GS 7340 Gilead, unbefriedigende klinische Daten
• MIV-310 (Alovudin, FLT) Boehringer, März 2005, enttäuschende Phase-II-Studie
• Dexelvucitabin (Reverset) Incyte, 2006, Pankreatitiden

HBV

• Lamivudin
• Adefovir (ist ein Nukleotid-Analogon)
• Tenofovir (ist ein Nukleotid-Analogon)
• Entecavir
• Emtricitabin
• Clevudin

Quellen

1. ↑ Galli M, Ridolfo AL, Adorni F, et al. Body habitus changes and metabolic alterations in protease inhibitor-naive HIV-1-infected patients treated with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors. JAIDS 2002, 29: 21-31. PMID 11782586
2. ↑ Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of ART-related lipodystrophy. Lancet 1999, 354:1112-5. PMID 10509516
3. ↑ Piscitelli SC, Gallicano KD. Interactions among drugs for HIV and opportunistic infections. N Engl J Med 2001, 344:984-96
4. ↑ Merkblatt für Ärzte des RKI für HBV

Literatur

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• Stekler J, Maenza J, Stevens C, et al. Abacavir hypersensitivity reaction in primary HIV infection. AIDS 2006, 20:1269-74. PMID 16816555

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