Second-Messenger

Ein Second Messenger ist eine intrazelluläre chemische Substanz, deren Konzentration als Antwort auf ein Primärsignal („First Messenger“ = Ligand) verändert wird. Es dient der intrazellulären Weiterleitung eines von außen (extrazellulär) kommenden Signals, das die Zellmembran nicht passieren kann. Dient das Primärsignal der Signalübertragung zwischen Zellen, so dient der Second Messenger der Signalübertragung innerhalb der Zelle, also intrazellulär. Dabei steht der Second Messenger oft nur am Anfang einer längeren intrazellulären Signalkette, die auch der Signalverstärkung dient und schließlich zu einer Zellantwort auf das Primärsignal führt. Second Messenger wurden zunächst für die Signalweiterleitung hydrophiler Hormone, wie z. B. Insulin, Glucagon und Adrenalin, oder Neurotransmitter, wie z. B. Glutamat, beschrieben.

Abb. 1: Second-Messenger-Systeme: Second Messenger (grün eingerahmte Verbindungen), ihre Entstehung aus ATP bzw. Phosphatidylinositol-bisphosphat (beide vereinfacht dargestellt) und einige Zielenzyme. Auch Ca⁺⁺ wird häufig als “Second Messenger” klassifiziert, steht aber in der Hierarchie eine Stufe darunter (d. h. wird erst durch IP₃-Wirkung ausgeschüttet)

Second Messenger ist ein englischer Fachterminus der Biologie und Medizin, den man mit sekundärer Botenstoff ins Deutsche übersetzen kann. Auch sekundärer Messenger oder Sekundärsignal sind in der Fachliteratur anzutreffende, synonyme Begriffe.

Die Abbildung 1 behandelt exemplarisch die beiden am häufigsten vorkommenden und am längsten bekannten Second-Messenger-Systeme. Weitere Vertreter der Klasse sind cyclisches GMP (cGMP, ein cAMP-analoges Nukleotid), aber auch Gase wie Stickstoffmonoxid und (möglicherweise) Kohlenstoffmonoxid.

Cyclisches Adenosinmonophosphat (cAMP) als Second Messenger

Abb. 2: Aktivierung der Gentranskription durch cAMP als Second Messenger.

Bildung

ATP ist die Vorstufe des am längsten bekannten sekundären Messengermoleküls, des cyclischen AMP (cAMP). Dieses wird durch Adenylylcyclase (Adenylatcyclase, AC) gebildet, die ihrerseits häufig durch die α-Untereinheit eines G-Proteins (G_s) aktiviert wird.

Wirkung

Die Wirkung von cAMP beruht hauptsächlich auf der Aktivierung der cAMP-abhängigen Proteinkinase A (PKA), die Phosphatgruppen auf Proteine überträgt. Diese phosphorylierten Proteine können unterschiedliche Funktionen ausüben.

1. Die phosphorylierten Proteine dienen als aktivierte Enzyme. Ein Beispiel hierfür ist die Zellantwort von Muskelzellen auf Adrenalin. Innerhalb von Sekunden kommt es dabei zu einer Glucosefreisetzung aus Glykogen.
2. Die phosphorylierten Proteine dienen als aktivierte Transkriptionsfaktoren, bzw. Genregulatorproteine. Eine typische Signalkette sieht vereinfacht so aus: Hormon oder Neurotransmitter → Rezeptor → G-Protein → Adenylcyclase → cyclisches AMP (cAMP) → Genregulatorprotein → Gentranskription → Genprodukt(e) (Siehe Abbildung 2). Vom Primärsignal bis zur Zellantwort können hier Minuten bis Stunden vergehen.

Abbau

Die Lebensdauer von cAMP wird durch die große Familie der Phosphodiesterasen (PDE) limitiert. Die bekannten Wirkungen von Koffein gehen – zumindest teilweise – darauf zurück, dass dieses methylierte Xanthin ein Inhibitor der PDE ist. cAMP wird also nicht so schnell abgebaut. Andererseits besteht eine Wirkung des Insulins in der Aktivierung der PDE in der Leber. Dadurch sinkt die cAMP-Konzentration und gleichzeitig die Bereitstellung von Glucose.

Cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) als Second Messenger

Cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP), ist cAMP chemisch sehr ähnlich. Es spielt z. B. bei der visuellen Signaltransduktion, also beim Sehvorgang in den Lichtsinneszellen, eine wichtige Rolle. Die Zellantwort auf Belichtung ist hier allerdings nicht der Auf- sondern der Abbau von cGMP! Ein einziges absorbiertes Photon kann über einen G-Protein-gekoppelten Prozess zur Hydrolyse von ca. Hunderttausend cGMP-Molekülen führen.

Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP₃) als Second Messenger

Ein weiteres bedeutendes und dazu weit verzweigtes Signalsystem leitet sich von den Phospholipiden der Zellmembran, hier insbesondere von Phosphatidylinositol-bisphosphat (PIP₂) ab. Bei dieser Signalübertragung wird über das G-Protein nicht die Adenylcyclase, sondern das membrangebundene Enzym Phospholipase C (PLC) aktiviert. Diese spaltet PIP₂ in Inositoltrisphosphat (IP₃) und Diacylglycerol (DAG). Ersteres bewirkt über die Aktivierung von IP₃-Rezeptoren die Freisetzung von Calcium-Ionen aus intrazellulären Calciumspeichern (z. B. aus dem ER), letzteres ist zusammen mit Calcium ein Aktivator der Ca²⁺-abhängigen Proteinkinase C (PKC). Wie bei der Proteinkinase A werden von Proteinkinase C nun Proteine phosphoryliert. Die Wirkungen sind ähnlich vielfältig. Dieser Mechanismus kommt u. a. bei der Kontraktion von Skelettmuskulatur als Antwort auf den Neurotransmitter Acetylcholin zum Tragen. Eine alternative Prozessierung PIP₂-verwandter Phospholipide besteht in der Abspaltung der Arachidonsäure (ARA) durch Phospholipase A₂ (PLA₂). Arachidonsäure (C20:4) stimuliert einerseits Sekretionsprozesse und ist andererseits die Quelle der Prostaglandine, einer besonderen Klasse von Gewebshormonen.

Calciumionen (Ca²⁺) als Second Messenger

In der Fachliteratur werden oft auch Calciumionen als Second Messenger aufgelistet, auch wenn diese meist nicht am Anfang einer intrazellulären Signalkette stehen. Die freie Calciumionenkonzentration ist in einer nicht erregten Zelle im Vergleich zum Außenmedium extrem niedrig. Durch das Öffnen spezifischer Ionenkanäle kann die Konzentration um mehrere Zehnerpotenzen erhöht werden. Bei Menschen und Tieren ist dies z. B. ein wichtiger Teil der Signalkette, um eine Muskelkontraktion auszulösen, bei Pflanzen spielt dies bei der Auslösung bestimmter Wachstumsprozesse eine wichtige Rolle.

Bei allen Eukaryonten kommt dazu ein vier Ca(2+)-Ionen bindendes Protein namens Calmodulin zum Einsatz. Dieses kann im Calcium gebundenen Zustand wiederum an andere Proteine andocken und jene aktivieren.

Stickstoffmonoxid (NO) als Second Messenger

Sogar gasförmige Stoffe, wie Stickstoffmonoxid (NO), können als Second Messenger fungieren. So, z. B., an bestimmten Synapsen zwischen Nervenzellen, deren Neurotransmitter Glutamat ist. Der NO-Freisetzung aus der Aminosäure Arginin geht hierbei eine Erhöhung der Calciumkonzentration voraus. Zur NO-Synthese wird ein Enzym namens eNOS benutzt. Das kleine und flüchtige Stickstoffmonoxid-Molekül diffundiert in benachbarte Zellen und aktiviert dort eine Guanylylcyclase (Guanylatcyclase, GC), was zur Bildung von cyclischem Guanosinmonophosphat führt, welches wiederum ein intrazellulärer Botenstoff ist und, z. B., spezifische Ionenkanäle schließen kann.

Die beispielhaft genannten Second Messenger können also auch hintereinander in Signalketten eines signalverarbeitenden Systems vorkommen. Im weiteren Sinne kann man alle intrazellulären Signalstoffe einer Signalkette als Second Messenger bezeichnen, denn in einer Signalkette gibt es keine unwichtigen Glieder.

Literatur (Quellen)

• ALBERTS, B. et al. (2001): Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie. Wiley-VCH.
• SCHMIDT, THEWS, LANG (Hrsg., 2000): Physiologie des Menschen. Springer.
• KNIPPERS, R. (2006): Molekular Genetik. Thieme.

Weblinks

• Bildserie Signaltransduktion und Second-Messenger-Systeme
• Botanik online: Andere Wachstumsregulatoren, Peter v. Sengbusch.