Tetrahydrolipstatin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Orlistat
Andere Namen	Tetrahydrolipstatin IUPAC: (2S)-2-Formylamino- 4-methylpentansäure- (1S)-1-{[(3S,4S)-3-hexyl-2- oxo-4-oxetanyl] methyl}dodecylester (all-S)-2-Formylamino- 4-methylpentansäure-1-[(3-hexyl-2- oxo-4-oxetanyl)methyl] dodecylester Latein: Orlistatum
Summenformel	C29H53NO5
CAS-Nummer	96829-58-2
PubChem	3034010
ATC-Code	A08AB01
DrugBank	APRD00255
Kurzbeschreibung	Weißes bis fast weißes, kristallines Pulver [1]
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Antiadipositum
Wirkmechanismus	Lipasehemmer
Fertigpräparate	Xenical® (CH, EU) alli® (USA, EU)
Verschreibungspflichtig: teilweise
Eigenschaften
Molare Masse	495,73 g·mol−1
Schmelzpunkt	43 °C
pKs-Wert	kein Wert innerhalb des physiologischen pH-Werts [1]
Löslichkeit	Praktisch unlöslich in Wasser, gut löslich in Chloroform, sehr gut löslich in Methanol und Ethanol 96 % [1]
Sicherheitshinweise
Gefahrstoffkennzeichnung [2] keine Gefahrensymbole R- und S-Sätze R: keine R-Sätze S: keine S-Sätze Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln
WGK	3 (stark wassergefährdend) [2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Orlistat ist ein Arzneistoff und wird halbsynthetisch aus Lipstatin (Lipstatin wird aus Streptomyces toxytricini isoliert) hergestellt. Die Substanz wird als Arzneimittel zur Behandlung von Adipositas (Übergewicht) unter dem Handelsnamen Xenical^® seit 1998 von Roche vermarktet. Orlistat wirkt nur lokal und hemmt fettzerlegende Enzyme im Magen-Darm-Trakt. Es wird so gut wie nicht resorbiert und hat daher keine systemischen Wirkungen. Die Hauptfunktion ist die Verringerung der Resorption von Fett aus der Nahrung, wodurch die Energieaufnahme (in Kalorien) verringert wird. Der Appetit wird jedoch nicht gezügelt. Die bisherigen Daten zeigen, dass nach 3 x 120 mg Orlistat täglich eine Reduktion des Körpergewichtes in gleichem Ausmaß erreicht wird, wie dies auch für Anorektika (Appetitzügler) mit zentraler Wirkung beschrieben ist, jedoch ohne deren gravierende Nebenwirkungen und ohne unerwünschte zentralnervöse Effekte. Das Medikament sollte nur in Kombination mit einer ärztlich überwachten Reduktionsdiät eingesetzt werden.

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Orlistat hemmt spezifisch und lang anhaltend fettverdauende Enzyme (Lipasen) des Magen-Darm-Traktes. Die therapeutische Wirkung beginnt innerhalb des Magens und setzt sich im Bereich des oberen Dünndarms fort. Chemisch gesehen bindet Orlistat kovalent an das aktive Zentrum der gastrischen und Pankreaslipase. Dadurch werden diese Lipasen irreversibel inaktiviert und können die in Form von Triglyceriden vorliegenden Nahrungsfette nicht mehr in resorbierbare freie Fettsäuren und Monoglyceride zerlegen (hydrolysieren). In der Folge werden die Verdauung und die Resorption von bis zu 35 % der mit der Nahrung aufgenommenen Fette verhindert und so das Serumcholesterin gesenkt. Hieraus resultiert primär eine Verringerung des Körpergewichtes, wodurch sich sekundär die Glukosetoleranz verbessert und erhöhte Blutdruckwerte sinken können (siehe metabolisches Syndrom).

Pharmakokinetik

Untersuchungen bei normalgewichtigen und übergewichtigen Probanden haben gezeigt, dass der Wirkstoff nur in sehr geringem Maß in den Körper aufgenommen wird. Plasmakonzentrationen des nicht verstoffwechselten Orlistat waren acht Stunden nach der oralen Einnahme von Orlistat nicht messbar (< 5 ng/ml). Zumeist konnte bei therapeutischen Dosierungen nicht metabolisiertes Orlistat nur sporadisch und nur in äußerst niedrigen Konzentrationen (< 10 ng/ml oder 0,02 μmol) im Plasma nachgewiesen werden, wobei keine Kumulation erkennbar war. Dies lässt auf eine minimale Resorption schließen.

Indikation/Anwendungsgebiete

Orlistat ist in Verbindung mit einer leicht hypokalorischen Kost zur Behandlung von adipösen Patienten mit einem Körpermasseindex (engl. Body-Mass-Index, BMI) von ≥ 30 kg/m² oder von übergewichtigen Patienten (BMI ≥ 28 kg/m²) mit begleitenden, gewichtsabhängigen Risikofaktoren angezeigt. Die Behandlung mit Orlistat sollte nach 12 Wochen abgebrochen werden, wenn der Gewichtsverlust nicht mindestens 5 % des Körpergewichtes zu Beginn der Medikation beträgt.^[3]

Kontraindikation/Gegenanzeigen

• Chronisches Malabsorptionssyndrom
• Cholestase
• Schwangerschaft, Stillzeit
• Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der Hilfsstoffe^[3]

Nebenwirkung/Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Hauptsächlich werden Magen-Darm-Nebenwirkungen beobachtet, vor allem im ersten Anwendungsjahr: Fettiger Stuhlgang (Steatorrhoe), ölige Absonderungen, vermehrte Darmperistaltik, Stuhldrang und vermehrter Stuhlgang, Darmwinde (Flatulenz). Die Serumspiegel fettlöslicher Vitamine sinken unter Orlistat infolge einer Beeinträchtigung der Resorption durch das Medikament. Erniedrigte Werte sind für Vitamin D, E und β-Carotin dokumentiert.^[4] Normalbereiche werden zwar im Durchschnitt nicht unterschritten, jedoch können in einzelnen Fällen pathologisch erniedrigte Werte vorkommen. Unter Umständen sollte dann eine therapiebegleitende Vitamin-Ergänzung erfolgen.^[3]

Klinische Studien

In den bisher vorgelegten placebokontrollierten vier 2-Jahresstudien ^[4][5][6][7] und in einer 4-Jahresstudie ^[8] wurde die Behandlung jeweils mit einer energiereduzierten (hypokalorischen) Ernährung kombiniert. Die gesammelten Ergebnisse aus diesen Untersuchungen zeigen, dass die 12wöchige Kombinations-Behandlung bei 37 % der mit dem Fettbremser behandelten Patienten und bei 19 % der Placebo-Patienten zu einem Gewichtsverlust von mindestens 5 % ihres Körpergewichtes im Vergleich zum Behandlungsbeginn führte. Wird die Behandlung weiter fortgesetzt, nehmen die Probanden noch mehr ab: 49% der mit Orlistat behandelten Patienten und 40 % der mit Placebo behandelten Patienten verloren im ersten Jahr weitere 10 % ihres Körpergewichtes oder mehr im Vergleich zum Anwendungsbeginn. Umgekehrt kommt es ohne anfänglichen Behandlungserfolg während der ersten 12 Wochen auch später nur selten zu einem so deutlichen Gewichtsverlust.

Insgesamt lag der Anteil von Patienten, die unter Einnahme von 120 mg Orlistat in Kombination mit einer hypokalorischen Ernährung 10 % ihres Ausgangskörpergewichtes oder mehr verloren hatten, bei 20 %, bei Placebo hingegen bei 8 %. Im Mittel betrug der Unterschied des erreichten Gewichtsverlustes zwischen Arzneimittel- und Placebo-Gruppen 3,2 kg.

Weitere Daten aus klinischen Studien legen die Möglichkeit nahe, dass der unter Orlistat-Anwendung erreichte Gewichtsverlust das Auftreten einer Erwachsenen-Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus Typ II) hinauszögert.^[8] Eine weitere Studie zeigte, dass mit einer Kombinations-Behandlung aus Orlistat, hypokalorischer Ernährung, Multivitamin-Gabe und körperlicher Bewegung auch bei der Problemgruppe der adipösen Jugendlichen eine vergleichbare Gewichtsreduktion wie bei Erwachsenen zu erreichen ist (unter Studienbedingungen).^[9] Grundsätzlich können alle mit der Adipositas assoziierte Risikofaktoren günstig beeinflusst werden: Senkung des Gesamtcholesterins, Senkung des LDL- und Anstieg des HDL-Cholesterins, Senkung des Nüchtern-Blutzuckers, der Insulinkonzentrationen im Serum, Abfall der systolischen und diastolischen Blutdruckwerte.^[10] Ergebnisse aus Langzeitstudien über die Beeinflussung cardiovaskulärer Komplikationen und der Mortalität fehlen allerdings immer noch.

Metaanalyse

In einer 2007 veröffentlichten Metaanalyse, für die 16 doppelblinde, randomisierte und Placebo-kontrollierte Studien mit einer Beobachtungsdauer von einem Jahr oder länger eingeschlossen werden konnten, zeigte Orlistat gegenüber Placebo eine Gewichtsabnahme von 2,9 kg (eine über Placebo hinausgehende 5 %ige Gewichtsreduktion bei 21 %, eine 10 %ige bei 12% der Patienten). Die Inzidenz für Diabetes mellitus und die Plasmakonzentrationen des Gesamtcholesterins wurden gesenkt, ebenso die für LDL (um 0,27 mmol/L). Systolischer und diastolischer Blutdruck wurden im Mittel um 1–2 mmHG gesenkt, die glykämische Kontrolle gebessert. Als unerwünschte Wirkung traten gegenüber Placebo vermehrt gastrointestinale Nebenwirkungen auf und wurden die Plasmakonzentrationen des HDL geringfügig erniedrigt.^[11][12]

Handelspräparate

Xenical^® 120 mg ist in Deutschland (zugelassen seit 1998), Österreich und der Schweiz - wie in vielen anderen Staaten der Erde - nur auf Rezept erhältlich. In Australien und vielen Teilen Asiens wird das Medikament rezeptfrei in Apotheken verkauft.

Im Februar 2007 hat die Food and Drug Administration (FDA) und im Januar 2009 die Europäische Kommission die Zulassung für eine rezeptfreie Formulierung zu 60 mg Orlistat (alli^®) erteilt.^[13][14]

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c} FDA Label Xenical
2. ↑ ^{a b} Angaben des Herstellers Sigma-Aldrich, 07.01.2008
3. ↑ ^{a b c} Xenical: Zusammenfassung der Merkmale des Arzenimittels (Fachinformation)
4. ↑ ^{a b} Sjöström, L. et al. (1998): Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. European Multicentre Orlistat Study Group. In: Lancet. Bd. 18, S. 167-172 PMID 9683204
5. ↑ Davidson, M.H. et al. (1999): Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat: a randomized controlled trial. In: JAMA. Bd. 281, S. 235-242. PMID 9918478 Volltext
6. ↑ Rössner, S. et al. (2000): Weight loss, weight maintenance, and improved cardiovascular risk factors after 2 years treatment with orlistat for obesity. European Orlistat Obesity Study Group. In: Obes. Res. Bd. 8, S. 49-61. PMID 10678259
7. ↑ Karhunen, L. et al. (2000): Effect of orlistat treatment on body composition and resting energy expenditure during a two-year weight-reduction programme in obese Finns. In: Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. Bd. 24, S. 1567-1572 PMID 11126207
8. ↑ ^{a b} Torgerson, J.S. et al. (2004): XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. In: Diabetes Care. Bd. 27, S. 155-161. PMID 14693982 Volltext
9. ↑ Chanoine, J.P. et al. (2005): Effect of orlistat on weight and body composition in obese adolescents: a randomized controlled trial. In: JAMA. Bd. 293, S. 2873-2883. PMID 15956632 Volltext
10. ↑ Siepmann, M. & Kirch, W. (Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft): Orlistat (Xenical) – sinnvoll bei Adipositas? In: Arzneiverordnung in der Praxis. Jg. 1999, Bd. 1, S. 8. PDF (Volltext)
11. ↑ Diana Rucker, Raj Padwal, Stephanie K Li, Cintia Curioni, David C W Lau: Long term pharmacotherapy for obesity and overweight: updated meta-analysis. In: BMJ. 335, 2007, S. 1194–1199. doi:10.1136/bmj.39385.413113.25
12. ↑ Pharmainformation 23/1, Februar 2008
13. ↑ FDA Approves Orlistat (alli^®)for Over-the-Counter Use 7. Februar 2007
14. ↑ „Orlistat: Bald auch ohne Rezept“. Pharmazeutische Zeitung online 21.01.2009

Weblinks

• Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) und Produktinformation zu Xenical auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA)
• Verbraucherzentrale Nordrhein-Westfalen: Xenical. 11.2.2005.

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