VEGF

VEGF
Kristallstruktur von Vammin, einem VEGF-F aus Schlangengift

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ist ein wichtiges Signalmolekül, das sowohl in der Vaskulogenese (de novo Bildung des embryonalen Blutkreislaufes) als auch in der Angiogenese seine Wirkung entfaltet. Wie der Name bereits impliziert, stimuliert dieser Faktor hauptsächlich vaskuläres Endothel, hat aber auch Effekte auf andere Zellen (z. B. Stimulation der Migration von Monozyten und Makrophagen). In vitro stimuliert VEGF die Teilung und Migration von Endothelzellen. Es sind sieben verschiedene Formen des VEGF bekannt (A-F sowie PIGF). [1]

Der Begriff VEGF beschreibt eine Familie von Proteinen, welche unterschiedliche Eigenschaften haben. Zuerst entdeckt wurde VEGF-A, danach wurden die Faktoren VEGF-B und PIGF (Placental Growth Factor) sowie VEGF-C und VEGF-D (beide wichtig für die Bildung der Lymphgefäße) entdeckt. Daneben existieren noch die verwandten viralen Homologen (VEGF-E) und die im Schlangengift vorhandenen VEGF-F.

Inhaltsverzeichnis

VEGF-A

Bei Erwachsenen wird VEGF-A in fast allem vaskulären Gewebe gefunden und es wird vermutet, dass es für die vaskuläre Homöostase notwendig ist. Das Gen, das für VEGF-A kodiert kann durch alternatives Splicing verschiedene Varianten des Proteins von unterschiedlicher Länge hervorbringen. So wurden bisher in Menschen die Varianten VEGF-A121, VEGF-A138, VEGF-A145,VEGF-A162,VEGF-A165, VEGF-A165b, VEGF-A189 und VEGF-A206 beschrieben (die Nummern entsprechen der Anzahl Aminosäuren im jeweiligen Protein).

Diese Proteine unterscheiden sich jeweils nur durch kurze Domänen am C-Terminus, was jedoch einen großen Einfluss auf ihre biologische Funktion hat und ihre Interaktion mit Heparan-Sulfaten und dem Ko-Rezeptor Neuropilin steuert.

Funktion

Alle Mitglieder der VEGF-Familie bewirken eine zelluläre Antwort, indem sie an eine Tyrosinkinase, den VEGF-Rezeptor (VEGFR), binden und so das extrazelluläre Signal ins Zellinnere weiterleiten. Es existieren drei Rezeptoren (VEGFR 1–3) wobei unterschiedliche Affinitäten zu beobachten sind. So bindet VEGF-A nur an den Rezeptor Typ 1 und 2, während PIGF und VEGF-B nur an den Rezeptor Typ 1 binden und VEGF-C und VEGF-D nur an die Rezeptoren Typ 2 und 3. VEGF-E und F binden beide an die Rezeptoren Typ 2. Die Rezeptoren dimerisieren, nachdem sie VEGF gebunden haben, und phosphorylieren sich dann gegenseitig. Damit werden sie aktiv und leiten das Signal weiter.

Die Produktion von VEGF wird angeregt, wenn Zellen nicht genug Sauerstoff erhalten. In diesem Falle produziert die Zelle HIFs (Hypoxia inducible factors), welches zur Ausschüttung von VEGF und schließlich zur Angiogenese führt.

In der Gefäßwand fördert VEGF die Produktion von Stickstoffmonoxid, dies wiederum führt zur Gefäßerweiterung (Vasodilatation) und zum Absinken des Blutdrucks.[2]

Medizinische Bedeutung

Eine erhöhte Expression von VEGF-A wird bei einer Reihe von Tumoren gefunden. Zudem spielt die Interaktion zwischen VEGF und dem VEGF-Rezeptor in der Niere eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Organs und in der Aufrechterhaltung der Filtrationsbarriere.[3].

Der monoklonale Antikörper Bevacizumab bindet an VEGF und hemmt so die Gefäßneubildung (Angiogenese). Bevacizumab wurde in Phase III-Studien erfolgreich gegen Darmkrebs, Lungenkrebs und Brustkrebs eingesetzt. In Phase II-Studien wurde Bevacizumab eingesetzt bei der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs, Nierenkrebs und Prostatakrebs. Nebenwirkungen sind Blutungen, Geschwüre im Magen-Darm-Trakt sowie Nierenschäden mit Bluthochdruck und Eiweiß im Urin.[4]

Die Tyrosinkinase-Inhibitoren Sunitinib, Sorafenib und Vatalanib hemmen unter anderem auch den VEGF-Rezeptor. Sunatinib und Sorafenib werden bei der Behandlung von fortgeschrittenem Nierenkrebs eingesetzt, Vatalanib unter anderem bei der Behandlung von Darmkrebs.

VEGF Trap ist ein rekombinantes Fusionsprotein, in dem die bindende Domäne des löslichen VEGF-Rezeptors mit dem Fc-Fragment von Immunglobulin G kombiniert ist. VEGF Trap bindet alle Isoformen von VEGF und wird in der Krebsbehandlung sowie in der Behandlung der feuchten Makuladegeneration, einer Augenkrankheit, erprobt.

Im Nierenkörperchen ist VEGF für die Aufrechterhaltung der Integrität der fenestrierten kapillären Endothelzellen verantwortlich. In der Schwangerschaft kann VEGF durch den löslichen VEGF-Rezeptor (sFlt1) gehemmt werden. Dieser wird in der Plazenta gebildet und gelangt mit dem Blut in die Niere. Folge der verminderten VEGF-Aktivität sind Schwellungen der Endothelzellen im Nierenkörperchen, die letztlich zum Krankheitsbild der Präeklampsie führen. [5] Bei Krebspatienten kann eine anti-VEGF Behandlung zu Proteinurie [6] und Thrombotischer Mikroangiopathie [7] führen.

Weblinks

Einzelnachweise

  1. Yla-Herttuala S, Rissanen TT, Vajanto I, Hartikainen J: Vascular endothelial growth factors: biology and current status of clinical applications in cardiovascular medicine. J Am Coll Cardiol. 2007 Mar 13;49(10):1015-26. PMID 17349880
  2. Timothy D. Henry et al.: „The VIVA Trial: Vascular Endothelial Growth Factor in Ischemia for Vascular Angiogenesis.“ Circulation 2003; 107: S. 1359-1365  Artikel
  3. Hassane Izzedine et al.: „Angiogenesis Inhibitor Therapies: Focus on Kidney Toxicity and Hypertension.“ American Journal of Kidney Diseases 2007; 50: S. 203-218 Abstract
  4. Xiaolei Zhu et al.: „Risks of Proteinuria and Hypertension With Bevacizumab, an Antibody Against Vascular Endothelial Growth Factor: Systematic Review and Meta-Analysis.“ American Journal of Kidney Diseases 2007; 49: S. 186-193 Abstract
  5. Isaac E. Stillman , S. Ananth Karumanchi: „The Glomerular Injury of Preeclampsia.“ J Am Soc Nephrol 2007; 18: S. 2281-2284 Abstract
  6. Roncone D et al.: „Proteinuria in a patient receiving anti-VEGF therapy for metastatic renal cell carcinoma.“ Nat Clin Pract Nephrolt 2007; 3(5): S. 287-93 Abstract
  7. Izzedine H et al.: „Thrombotic microangiopathy and anti-VEGF agents.“ Nephrol Dial Transplant 2007; 22: S. 1481 –1482 Abstract

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