ASL-Mangel

Klassifikation nach ICD-10
E72.2	Störungen des Harnstoffzyklus
E72.4	Störungen des Ornithinstoffwechsels (Ornithinämie)
ICD-10 online (WHO-Version 2006)

Harnstoffzyklusdefekte sind Stoffwechselerkrankungen, die mit einer Störung der Stickstoff-Ausscheidung einhergehen. Sie führen zu einer Hyperammonämie, also einem krankhaft erhöhten Ammoniakgehalt im Blut. Ammoniak ist ein Stoffwechselgift und kann in hoher Konzentration Schäden an Nervenzellen, insbesondere dem Gehirn, verursachen. Es handelt sich um Erbkrankheiten, die unbehandelt zum Tod führen können, bei frühzeitiger Erkennung und Behandlung jedoch auch gutartig verlaufen können.

Harnstoffzyklus

Hauptartikel: Harnstoffzyklus

Der Harnstoffzyklus findet in den Zellen der Leber (Hepatozyten) statt. Stickstoff wird mit der Nahrung, beziehungsweise dem Eiweiß aufgenommen und vom Darm über die Pfortader zur Leber transportiert. Ammoniak ist eine chemische Verbindung von Stickstoff und Wasserstoff. Das für den Menschen giftige Ammoniak (NH₃) wird im Harnstoffzyklus zum unschädlichen Harnstoff über eine Reihe von Stoffwechselprozessen umgewandelt. Der Harnstoff wird dann über die Nieren im Urin ausgeschieden.

Krankheiten, die auf Harnstoffzyklusdefekten beruhen

Sechs verschiedene für den Menschen bedeutsame Harnstoffzyklus-Enzymdefekte sind bekannt:

• Carbamylphosphat-Synthetase (CPS)-Mangel
• N-Acetylglutamat-Synthetase (NAGS)-Mangel
• Ornithin-Transcarbamylase (OTC)-Mangel^[1]
• Argininosuccinat-Synthetase (ASS)-Mangel (Citrullinämie Typ I)
• Argininsuccinat-Lyase (ASL)-Mangel (Argininbernsteinsäure-Krankheit)
• Arginase-Mangel (Hyperargininämie)

Hauptsymptom ist die Hyperammonämie. Alle Harnstoffzyklusdefekte werden autosomal-rezessiv vererbt, einzige Ausnahme ist der OTC-Mangel, welcher X-chromosomal rezessiv vererbt wird.^[2] Ein Harnstoffzyklusdefekt kann sich in jeder Lebensphase erstmals manifestieren.

Häufigkeit

Die Inzidenz pro Jahr in den USA beträgt in etwa:^[3]

• Insgesamt: 1 : 8.200
  • OTC-Mangel 1 : 14.000
  • ASS-Mangel 1 : 57.000
  • CPS-Mangel 1 : 62.000
  • ASL-Mangel 1 : 70.000
  • Arginase-Mangel 1 : 363.000
  • NAGS-Mangel: keine zuverlässigen Daten bekannt

Prädilektionszeiten

Meistens manifestieren sich Harnstoffzyklusdefekte im Säuglings- oder Kindesalter, sie können sich jedoch letztlich in jedem Alter erstmals manifestieren. Es gibt jedoch bestimmte Lebensphasen, in denen es gehäuft zum Ausbrechen der Erkrankung kommt.^[4]

• Neonatalperiode: spätes Säuglingsalter mit der Umstellung auf relativ proteinreiche Nahrung und dem Beginn einer Zeit mit häufigen Infekten
• Pubertät mit dem sich ändernden Wachstum und psychosozialen Faktoren als Auslöser
• Beginn einer Behandlung mit Valproat
• Frauen während einer Schwangerschaft
• bei gesteigerten Eiweißangebot in der Nahrung oder künstlicher intravenöser Ernährung, zum Beispiel im Rahmen einer größeren Operation

Manifestationsalter

In folgendem Alter manifestierten sich in einer Studie von 1996 erstmals ein Harnstoffzyklusdefekt:^[3]

Im Säuglingsalter: 41,5 %

Späterer Krankheitsbeginn: 58,5 %

männlich

<18 Jahre: 18,9 %

>18 Jahre: 1,5 %

weiblich

<18 Jahre: 31,6 %

>18 Jahre: 6,5 %

Symptome

Je nach Alter, in dem die Erkrankung sich erstmals zeigt, sind die Symptome unterschiedlich:^[4]

• Symptome im Säuglingsalter: Lethargie, Trinkschwäche, Erbrechen, Tachypnoe, Krampfanfälle, Enzephalopathie, Koma, schlimmstenfalls Tod.

• Symptome im Kleinkindalter: Oftmals weit weniger dramatisch als beim Neugeborenen: Gedeihstörung, Nahrungsverweigerung, Ataxie, Irritabilität, Verhaltensauffälligkeiten, Krampfanfälle, unerkannt oft tödliches Koma.

• Symptome bei Jugendlichen und Erwachsenen: Progrediente psychiatrische oder neurologische Symptomatik, rezidivierende akute Symptomatik mit Inappetenz, Lethargie, Reizbarkeit, Agitiertheit, Verwirrtheit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Ataxie aufgrund metabolischer Stress-Situationen, Episodisch auftretende metabolische Enzephalopathien (hepatische Enzephalopathie), Koma, schlimmstenfalls Tod.

Eine sehr hohe Ammoniakkonzentration im Blut kann bleibende Schäden am Gehirn verursachen, und so zu einer mentalen Retardierung führen.

Differentialdiagnose

Folgende Erkrankungen können Harnstoffzyklusdefekten ähneln, sollten jedoch davon abgegrenzt werden: Störungen der Fettsäurenoxidation, Hyperammonämien infolge genetischer Defekte des Aminosäurentransports (Hyperammonämie-Hyperornithinämie-Homocitrullinurie (HHH)-Syndrom; Lysinurische Proteinintoleranz (LPI)), Variante der Glutamatdehydrogenase (Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom), Citrullinämie Typ II, die passagere Hyperammonämie des Frühgeborenen infolge eines persistierenden Ductus Arantii, Organoacidämien.^[4]

Therapie

Akuttherapie

Vorrangiges Ziel der Akuttherapie ist die rasche Senkung der Ammoniakkonzentration im Blut. Prinzipien der Akutbehandlung sind:^[5]

• Stopp der Zufuhr von Proteinen (für maximal zwei Tage) oder intravenöser Verabreichung von Aminosäuren
• Intravenöse Zufuhr von Glucose über einen zentralvenösen Katheter und Dauerinfusion von Insulin (Umkehr der katabolen Stoffwechsellage und Wiederherstellung einer anabolen Stoffwechselsituation)
• Medikamentöse Senkung des Ammoniakspiegels (durch Na-Benzoat, Na-Phenylbutyrat und Carbamylglutamat, Nutzung alternativer Wege der Stickstoffelimination)
• Infusion von Argininhydrochlorid (zur Optimierung der verbliebenen Funktion des Harnstoffzyklus)
• Forcierte Diurese
• Ausgleich des Säure-Base-Status und des Elektrolythaushaltes
• Hämodiafiltration zur Entgiftung (wenn nötig)
• Eine Vermeidung vermehrter Ammoniakproduktion durch Darmbakterien kann durch temporäre antibiotische Darmsanierung und Verabreichung von Laktulose erfolgen

Langzeittherapie

Bei der Langzeitbehandlung geht es darum, in einem sorgsam aufgestellten Therapieschema die Stickstoffaufnahme so zu gestalten, dass bei Erzielung eines optimalen Wachstums langfristig die Ammoniak- und Glutaminkonzentrationen im Blut möglichst im Normbereich gehalten werden.^[4] Dies gelingt insbesondere durch Einschränkung des Eiweißes in der Ernährung, was streng berechnet werden muss anhand einer so genannten bilanzierten Diät.

Zum Teil sind als Teilersatz für natürliches Eiweiß Mischungen von hochwertigen essentiellen Aminosäuren einsetzbar. In besonderen Fällen ist die Ernährung unter Verwendung einer Magensonde oder einer PEG-Sonde möglich.

Medikamentös kann eine Optimierung der verbliebenen Funktion des Harnstoffzyklus durch Einnahme von L-Arginin oder L-Citrullin erfolgen. Eine Nutzung alternativer Wege der Stickstoffelimination „am Harnstoffzyklus vorbei“ kann durch Natriumbenzoat oder Natriumphenylbutyrat erfolgen. Individuell kann eine bedarfsorientierte Supplementierung anderer Substanzen erfolgen wie Citrat, Carnitin, Vitamine und Spurenelemente.

In bestimmten Fällen kann eine Lebertransplantation erforderlich sein, was die einzige Möglichkeit einer Heilung des Harnstoffzyklusdefektes für den Betroffenen bedeutet, jedoch mit nicht unerheblichen Risiken verbunden ist.

Einzelnachweise

1. ↑ Wraith JE: Ornithine carbamoyltransferase deficiency. Arch Dis Child. 2001 Jan;84(1):84-88. Review. PMID 11124797
2. ↑ Orphanet, ein EU-gefördertes Portal über seltene Krankheiten
3. ↑ ^{a b} Brusilow SW, Maestri NE: Urea cycle disorders: diagnosis, pathophysiology, and therapy. Advances in Pediatrics, Vol. 43, 1996; 43:127-70
4. ↑ ^{a b c d} AWMF-Leitlinien zu Harnstoffzyklusdefekten von Mai 2002
5. ↑ Christoph Werner: Aspekte der medikamentösen Therapie von Harnstoffzyklusdefekten unter besonderer Berücksichtigung der Argininbernsteinsäure-Krankheit; Dissertation TU München 2007

Literatur

• Mönch, Eberhard: Defekte des Harnstoffzyklus. Klinische Bedeutung und Therapie; UNI-MED Science-Verlag 2000; ISBN 3-89599-514-2

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