Afebril

Das Fieber (aus mittelhochdeutsch vieber, dies von althochdeutsch fiebar, nachweisbar seit dem 9. Jahrhundert und entlehnt aus lateinisch febris, eigentlich „Hitze“^[1]; auch die Pyrexie von altgriechisch πύρεξ(ις), pýrex(is), „Fieber haben“, von griechisch πυρετός, pyretós, „Fieber“^[2]; vergleiche pyr, „Feuer“) ist ein Zustand erhöhter Körperkerntemperatur, der meistens als Begleiterscheinung der Abwehr gegen eindringende lebende Mikroorganismen oder andere als fremd erkannte Stoffe auftritt, sowie seltener im Rahmen anders verursachter Entzündungsvorgänge, Traumata oder als Begleiterscheinung bei manchen Tumoren vorkommt. Die hiermit verbundenen Vorgänge beruhen auf komplexen physiologischen Reaktionen, zu der unter anderem eine pyrogenvermittelte, vom Organismus aktiv herbeigeführte, geregelte und begrenzte Erhöhung der Körperkerntemperatur gehört. Letztere entsteht infolge einer Temperatursollwertänderung im hypothalamischen Wärmeregulationszentrum.^[3] Fieber ist damit ein Beispiel für eine regulierte Änderung der Homöostase.^[4]

Entgegen einem häufig vorkommenden Missverständnis ist Fieber damit in den meisten Fällen nicht Ursache von Krankheit, sondern Teil der Antwort des Organismus auf Krankheit. Entsprechend ist es zwar eine häufige Praxis, Fieber ab einer bestimmten Höhe symptomatisch zu senken, um vermeintlichen Schaden vom Kranken abzuwenden; diese häufige Praxis entspricht aber oft nicht dem Forschungsstand der Fieberphysiologie. Anstelle einer routinemäßigen Senkung des Fiebers ab einer bestimmten Temperatur sollte sich eine symptomatische Therapie an der Befindlichkeit und an sekundären Risiken des Fiebers für bestimmte Patientengruppen orientieren.^[5]

Fieber unterscheidet sich grundsätzlich von ungeregelten Zuständen der Hyperthermie, an der keine Pyrogene beteiligt sind, gegen die keine medikamentöse antipyretische Therapie hilft und bei denen die Temperatur erhöht ist, obwohl der Organismus an der Grenze seiner gegenregulatorischen Möglichkeiten versucht, seine Temperatur zu senken. Solche Überhitzung kann bei überstarker Erwärmung durch die Umgebung und/oder im Rahmen kräftiger körperlicher Bewegung vorkommen, ferner selten bei einer gestörten Temperaturregulation im Rahmen neurologischer Krankheiten oder bei der malignen Hyperthermie.

Fieber ist einer der häufigsten Beratungsanlässe in einer allgemeinmedizinischen oder pädiatrischen Praxis.^[6]

Evolution

Die Fähigkeit mehrzelliger Organismen, fieberartige Reaktionen im Rahmen der angeborenen Immunantwort zu bilden, ist wahrscheinlich etwa 600 Millionen Jahre alt, in der Evolution hochkonserviert und überwiegend erfolgreich: Sie kommt bei Säugetieren, Reptilien, Amphibien, Fischen wie auch bei einigen Invertebraten bis hin zu den Insekten vor und führt in der Regel zu verbessertem Überleben oder Ausheilen verschiedener Infektionen. Warm- und Kaltblüter ändern im Rahmen einer Fieberreaktion ihr Verhalten, um die von der Fieberreaktion geforderte höhere Körpertemperatur zu erreichen (Aufsuchen wärmerer Umgebung etc.), Warmblüter haben darüber hinaus effizientere physiologische Möglichkeiten, ihre Körpertemperatur zu erhöhen. Dieselben Antipyretika, die bei Warmblütern die physiologische Fieberreaktion unterdrücken, unterdrücken bei Kaltblütern z. B. das gezielte Aufsuchen eines wärmeren Ortes im Falle einer Infektion.^[7]

Normale Körpertemperaturen und Temperaturbereiche bei Fieber

Spezies	Basaltemperatur [°C]	Temperatur bei Fieber [°C]	Referenz
Mensch	36,0–37,8	37,9–41	[7]
Pferd	37,5–38,2	38,3–39,3	[7]
Hund	38,1–39,2	39,3–42,2	[7]
Schwein	39,3–39,9	40,5–41,1	[7]
Ratte	37,9–38,2	38,6–39,4	[7]
Maus	36,5–37,2	37,8–39,3	[7]
Taube	39,7–40,7	41,0–41,5	[7]
Eidechse	34,0–37,0	39–42	[7]
Frosch	25–28	35–39	[7]
Goldfisch	27,9 (Mittelwert)	32,7 (Mittelwert)	[7]

Fieberphysiologie

Fieber ist normale Wärmeregulation auf höherem Niveau

Typischer Verlauf eines Fiebers.
Die grüne Linie zeigt den Sollwert, die rote die tatsächliche Kerntemperatur.

Das oberste thermoregulatorische Zentrum ist die präoptische Region des Hypothalamus: Hier wird die Ist-Körperkerntemperatur selber präzise direkt wahrgenommen, ferner laufen dort afferente Signale z. B. von Wärme- und Kälterezeptoren aus der Haut des ganzen Körpers zusammen. Die Temperaturinformationen aus der Peripherie werden mit den zentralen Temperaturinformationen verglichen und integriert; es resultiert eine von hier letztlich gesteuerte passende thermoregulatorische Antwort in Richtung

• Wärmeverlust (Hemmung des sympathischen Nervensystems mit der Folge einer peripheren Gefäßerweiterung und Hauterwärmung, sowie Schwitzen, beim Hund hecheln etc.) oder in Richtung
• Wärmeproduktion und -einsparung (Aktivierung des sympathischen Nervensystems mit peripherer Gefäßverengung und Hautkälte, Hemmung des Schwitzens, um den Wärmeabfluss zu hemmen und ferner Kältezittern (Schüttelfrost) und Aktivierung des Stoffwechsels, um mehr Wärme zu bilden).

Ferner wird im Hypothalamus das Verhalten über die Wahrnehmung der Eigenwärme beeinflusst (Wechseln der Kleidung, Aufsuchen einer anderen Umgebung etc.). Bei einer normalen pyrogeninduzierten Fieberreaktion laufen diese Regulationsmechanismen genauso ab, sie sind also ebenfalls nur mit einer intakten präoptischen Region des Hypothalamus möglich.^[8] Daher friert man bei fieberhaft ansteigender Temperatur und fühlt sich an Händen und Füßen kalt an. Demgegenüber ist einem warm bis hin zum Schwitzen, wenn die Temperatur nach dem Fieber (oder bei Gabe eines fiebersenkenden Medikamentes) wieder sinkt.

Entstehung des Fieberanstiegs

vereinfacht nach ^[8], (W): wärmesensitives Neuron; (C): kältesensitives Neuron; (I) temperaturinsensitives Neuron, weitere Beschreibung siehe Text

Im präoptischen Hypothalamus finden sich verschiedene Neurone: Etwa 30 % sind wärmesensitiv (das heißt, sie feuern schneller, wenn die Wärme steigt), über 60 % reagieren nicht auf Temperaturänderungen und weniger als 5 % sind kältesensitiv. Es wird vermutet, dass der sogenannte Temperatursollwert durch einen Vergleich der Neuronenaktivität der temperaturinsensitiven Neurone mit den wärmesensitiven Neuronen entsteht. Insbesondere die Aktivität der kältesensitiven Neurone ist stark abhängig von excitatorischem und inhibitorischem Input benachbarter Neurone, während die wärmesensitiven Neurone vor allem Input aus der Peripherie bekommen.^[8] Die wärmesensitiven Neurone werden also ab einer bestimmten Temperatur aktiver und lösen im Endeffekt eine Regulation aus, die den Körper zu mehr Wärmeabgabe bringt.

Diese Neurone können durch sogenannte Pyrogene gehemmt werden, wodurch dann das normale regulatorische Gleichgewicht im Thermoregulationszentrum verschoben wird.^[8] Diese Pyrogene gehören teilweise zu den Akute-Phase-Proteinen, die im Rahmen einer Entzündung vorkommen. Eine Vorstellung über die Wirkungszusammenhänge der verschiedenen Pyrogene gewann man vor allem durch tierexperimentelle Fiebererzeugung vor allem mit gespritzten Lipopolysacchariden (Bestandteile aus der Wand gramnegativer Bakterien). Dieses exogene Pyrogen führt vor allem in Monozyten, vermittelt u. a. durch den CD14-Rezeptor, zu einer vermehrten Bildung von endogenen Pyrogenen^[9] und zwar beginnend für Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin-8 und Spuren von Interleukin-1 und etwas später für deutliche Mengen von Interleukin-6. Letzteres korreliert am besten mit dem Fieberverlauf selber.^[10] Diese Bildung endogener Pyrogene in durch Lipopolysaccharide angeregten Monozyten läuft bei 42 °C (also einer Temperatur, die knapp über der natürlichen Fiebergrenze liegt) etwas langsamer (und für TNF und Interleukin-8 zeitlich begrenzter) als bei 37 °C.^[11] Tumornekrosefaktor kann je nach Kontext auch eine fieberbegrenzende Eigenschaft haben.^[10]

Endogene Pyrogene regen die vermehrte Transkription der Cyclooxygenase-2 zunächst in den Makrophagen an, diese bildet vermehrt Prostaglandine, v. a. auch Prostaglandin E2, welches über die zirkumventrikulären Organe in den Hypothalamus gelangt und den ersten Fieberanstieg bewirkt.^[12] Dann wird die Cyclooxygenase-2 in den Endothelzellen des Hypothalamus selber angeregt, welche zentral zu einer erhöhten Prostaglandin-E₂-Bildung führt. Das entstehende Prostaglandin-E₂ kann in das Gehirn gelangen^[13] und induziert über seinen EP3-Rezeptor dann letztlich das Fieber über die Hemmung wärmesensitiver Neurone.^[14] Hierdurch werden wärmeabgebende Prozesse (periphere Gefäßerweiterung, Schwitzen etc.) gehemmt und ferner die Hemmung der wärmesensitiven Neurone auf die kältesensitiven Neurone aufgehoben. Dies führt dann zur Wärmebildung bis hin zum Schüttelfrost. Alles in allem resultiert ein stereotyper und reproduzierbarer zweigipfliger Fieberanstieg, bis jeweils das neue regulatorische Gleichgewicht hergestellt ist. Fieber ist also insgesamt das Ergebnis einer fein abgestimmten Kommunikation des Immunsystems des Organismus mit seinem Nervensystem.

Möglicherweise gibt es noch einen direkten schnelleren Weg über den Vagusnerv, über den der Körper an das Gehirn Signale zu einer Fiebererzeugung gibt. Der erste Fieberanstieg tritt nämlich auf, bevor die endogenen Pyrogene im Blut erscheinen. Diesbezügliche Experimente führten aber zu widersprüchlichen Ergebnissen und verschiedenen Hypothesen.^[10]

Begrenzung des Fieberanstiegs

Es ist eine allgemeine alte Erfahrung, dass bei einer akuten Fieberreaktion die menschliche Körpertemperatur (insbesondere bei Kindern) schnell bis zu Werten zwischen 40 bis 41 °C ansteigt, jedoch fast nie Werte über etwa 41 °C erreicht,^[15] unabhängig von der Fieberursache oder dem Ort der Temperaturmessung.^[16][17] Der Körper muss also unter normalen Bedingungen in der Lage sein, eine Fieberreaktion regulatorisch wirksam zu begrenzen, bevor sie durch sich selber gefährlich wird. Wenn dies nicht der Fall wäre, hätte sich das Phänomen der Fieberreaktion nicht evolutionär durchsetzen können. Allerdings sind die Vorgänge der Fieberentstehung viel länger erforscht und daher ist über sie mehr bekannt als über die Vorgänge der Fieberbegrenzung durch den Organismus selber.

Der Körper kann mit Hilfe einer Reihe endogener Antipyrogene seine Fieberreaktion begrenzen.^[18] Hierzu gehören:

Regulatoren auf Zytokinebene

• Interleukin-1β-Antagonist: Dieser hebt die fiebererzeugende Wirkung des Interleukin-1β auf. Er wird im lokal entzündeten Gewebe mit Verspätung zum Interleukin-1β gebildet und taucht dann im Blut in höherer Konzentration als das Interleukin-1 selber auf.^[18]
• Interleukin-10: Hemmt die Bildung von Tumornekrosefaktor, Interleukin-1, Interleukin-2 und Interleukin-6 in antigenpräsentierenden Zellen wie z. B. Monozyten und dendritischen Zellen und damit indirekt die Aktivierung von T-Lymphozyten. IL-10 hemmt die Aktivierung der Cyclooxygenase-2 durch Lipopolysaccharide in Monozyten und damit Fieberreaktionen. Es ist an der Entwicklung der Immuntoleranz beteiligt.^[19]
• Tumornekrosefaktor: Traditionellerweise wird TNF-α eher als Pyrogen und nicht als Antipyrogen angesehen (s. o.). Dies liegt daran, dass Fieber entsteht, wenn man Tumornekrosefaktor spritzt. Ferner erscheint es als eines der ersten Zytokine im Serum, wenn zur experimentellen Fiebererzeugung Lipopolysaccharide gespritzt werden.^[18] Wenn jedoch Lipopolysaccharide in höherer Dosierung gespritzt werden, entsteht nicht sogleich Fieber, sondern zunächst eine kurze Phase der Hypothermie. Diese Hypothermiephase entsteht nicht, wenn die Wirkung des Tumornekrosefaktors blockiert wird. Insgesamt sind die Ergebnisse zur Wirkung des TNF auf Unterdrückung und/oder Hervorrufung von Fieber nicht eindeutig.^[18]

Prostaglandinderivate

• Prostaglandin-Derivate: Neben dem fiebererzeugenden Prostaglandin-E2 wird in Monozyten, Fibroblasten und Zellen des Hypothalamus auch Prostaglandin-D2 und sein Metabolit 15-deoxy-Prostaglandin-J2 gebildet. Während Prostaglandin-E2 im peripheren Gewebe und zentral zu einer positiven Rückkoppelung mit verstärkter Wirkung der Cyclooxygenase-2 führt, hemmt 15-deoxy-Prostaglandin-J2 die Cyclooxygenase-2 Bildung im Hypothalamus und führt so zu einer Fieberhemmung.^[18]
• Epoxyeicosatriensäuren: Diese entstehen aus der Arachidonsäure in Konkurrenz zu den Prostaglandinen und Leukotrienen über einen Cytochrom P450-abhängigen Epoxygenasen-Weg. Einige von ihnen hemmen sehr effektiv die Cyclooxygenase-2 und bieten so im Entzündungsvorgang eine sehr effektive negative Rückkoppelung auf das Fieber.^[4]

Neurotransmitter

• Endocannabinoid-System Über die Aktivierung des zentral gelegenen Cannabinoid-Rezeptor 1 kann eine durch Lipopolysaccharide hervorgerufene Fieberreaktion unterdrückt werden, ebenfalls wird die mit der Fieberreaktion einhergehende Interleukin-6-Produktion unterdrückt. Der hierzu führende genaue Mechanismus ist unklar.^[20] Interessant ist, dass sich ein Abbauprodukt des Paracetamols mit Arachidonsäure zu einem bioaktiven N-Acylamin AM404 verbindet, welches ebenfalls den Cannabinoid-Rezeptor 1 aktiviert. Paracetamol muss damit als ein indirekt wirkendes Cannabinoidmimetikum angesehen werden.^[21]
• Stickstoffmonoxid: Stickstoffmonoxid wird durch verschiedene Isoformen des Enzyms NO-Synthase gebildet und aktiviert eine Guanylat-Cyclase, welche cGMP-Spiegel in den Zielzellen erhöht. In den Zellen des Gehirns wirkt Stickstoffmonoxid hemmend auf die Wärmebildung und fördert die Wärmeverteilung und damit insgesamt eine Temperatursenkung im Allgemeinen und so auch bei der Fieberreaktion.^[18]

Hormone

• Glukokortikoide (Hormone der Nebennierenrinde) werden bei verschiedenen Arten von Stress, also auch bei einer Infektion vermehrt ausgeschüttet. Sie wirken einerseits in der Peripherie dem Fieber entgegen, indem sie die Zytokinausschüttung hemmen. Andererseits konnte auch eine direkt zentrale antipyretische Wirkung nachgewiesen werden.^[18]
• Melanocortine: Diese Gruppe zentraler Peptidhormone (melanozytenstimulierende Hormone und ACTH) ist sehr vielfältig, komplex und kontextabhängig in vegetative Regulationsvorgänge wie Hunger, Sattheit, Bewegungsdrang, Energiehomöostase und so auch die Temperaturregulation eingeschaltet^[22] Sie unterdrücken über den zentralen Melanocortin-4 Rezeptor die Fieberreaktion. Auch hemmen sie die biologische Aktivität des TLR-4, der in den Makrophagen sonst die Wirkung der Lipopolysaccharide vermittelt. Im nicht fiebernden Organismus steigern melanozytenstimulierende Hormone die Körpertemperatur eher,^[22] evt. ist der Melanocortin-3 Rezeptor hier mitbeteiligt. Dagegen vermittelt der MC4R die pyrogeninduzierte Appetitlosigkeit, die oft mit einer fieberhaften Entzündungsreaktion einhergeht, genauso wie die Tumorkachexie.^[22]
• Vasopressin ist neben einer peripheren Wirkung als „Dursthormon“ auch ein zentral wirkendes Neuropeptid: Hier ist es in die Regulation der Adrenohypophyse und zentraler Wege des autonomen Nervensystems eingebunden wie auch in Verbindungen zwischen limbischem System und Hypothalamus. Es wird vermehrt bei Fieberreaktionen ausgeschüttet und begrenzt diese (über den V1-Rezeptor) und mildert sie ab.^[18][23] (Unter anderem aus diesem Grunde findet man bei hochentzündlichen Krankheitsbildern wie z. B. Lungenentzündungen oder Sepsis häufig eine Hyponatriämie, diese sagt unter anderem indirekt aus, inwiefern der Körper schon seine antipyretische Regulation aktiviert hat).
• Östrogen und Progesteron können Fieber begrenzen und das parallel ausgeschüttete Interleukin-1β hemmen sowie zu einer geringeren Bildung von Cyclooxygenase-2 im Hypothalamus führen. Ferner wird die Ausschüttung von Vasopressin im Gehirn (welches wiederum Fieber senkt) vom dortigen Vorhandensein dieser Hormone beeinflusst.^[18] Möglicherweise kommt es daher, dass bei Schwangeren nahe am Geburtstermin und bei Neugeborenen die Fieberreaktion unterdrückt ist.^[24]
• Melatonin: Dieses Hormon ist in die Schlaf-Wach-Regulation eingeschaltet. Es senkt Fieber, den Zytokinspiegel im Serum sowie im Urin ausgeschiedene Prostaglandine und steigert die Cortisolsekretion. Diese Effekte deuten darauf hin, dass die tageszeitliche Schwankung von Fieber (abends oft höher als morgens) mit den Wirkungen des Melatonins im Gesamthormonhaushalt zu tun haben könnten.^[18]

Fieber und Hitzeschockantwort

Vor einer Denaturierung von Zellproteinen, z. B. bei erhöhter Temperatur, schützen sich Zellen durch die Hitzeschock-Antwort. Diese ist ein evolutionär uralter und hochkonservierter Prozess, der in allen Lebewesen bis hin zu den Bakterien vorkommt.^[25] Die dabei gebildeten Hitzeschockproteine haben vielfältige Funktionen (ständig werden neue bekannt), eines ihrer Grundthemen ist es, zum Zellüberleben unter Stressbedingungen beizutragen, indem sie die korrekte Faltung denaturierter Proteine erleichtern. Die Gene für die Hitzeschockproteine haben sich die ganze Evolution hindurch erhalten, obwohl neue Möglichkeiten für die höherentwickelten Organismen hinzugekommen sind, mit Stressoren durch die Umwelt umzugehen. Die Beziehung zwischen der evolutionär alten Hitzeschock-Antwort und der evolutionär jüngeren Fieberreaktion kann als ein Beispiel dafür angesehen werden, wie neuere Prozesse früher entwickelte Prozesse benutzen. Beispiele für die komplexen Zusammenhänge zwischen Fieber und Hitzeschockantwort sind:^[7]

• Die Schwelle für eine Hitzeschockantwort liegt bei ungefähr 4 °C über das Normalmaß erhöhter Temperatur, diese Schwelle wird durch Zytokine, wie sie beim Fieber vorkommen, gesenkt, sodass bei Fieber der Körper besser vor einer Denaturierung seiner Proteine geschützt ist, als wenn die Temperatur aus anderen Gründen steigen würde.
• Fieber regt eine Hitzeschockantwort vieler fieberverursachender Bakterien an, die dabei entstehenden bakteriellen Hitzeschockproteine stimulieren stark die Makrophagen des Wirtsorganismus im Entzündungsherd und verbessern dadurch dessen angeborene Abwehr.
• Die ebenfalls gebildeten Hitzeschockproteine des Wirtes regen ebenfalls dessen eigene Immunfunktionen über den CD14-Rezeptor an.^[26]
• Andererseits wird die Expression von Hitzeschockproteinen durch bestimmte Transkriptionsfaktoren, die Hitzeschockfaktoren geregelt; diese hemmen aber gleichzeitig die Transkription von z. B. Interleukin-1β oder Tumornekrosefaktor.^[7]
• Hitzeschockproteine können mit vielen anderen Proteinen (von Bakterien oder vom Wirt) Komplexe bilden. Diese Komplexe können das Immunsystem anregen oder hemmen, je nach Kontext. Sie spielen z. B. auch eine Rolle in der Manifestation von Autoimmunkrankheiten.^[26]

Modulation des Entzündungsgeschehens

Viele Funktionen der neutrophilen Granulozyten, der Makrophagen und der Lymphozyten, die für die Infektabwehr wichtig sind, wie z. B. Beweglichkeit, Phagozytosefähigkeit, Radikalbildung, Vermehrung, Antikörperbildung usw. sind bei Temperaturen von 38 bis 41 °C verstärkt beobachtbar und nehmen bei Temperaturen über 41 °C wieder ab.^[7]

Infektabwehr

Für die meisten Infekte – vom einfachen Schnupfen bis hin zur lebensgefährlichen Sepsis – zeigt sich, dass fiebersenkende Maßnahmen den Krankheitsverlauf meistens komplikationsreicher machen und verlängern können. Dies gilt sowohl innerhalb klinischer Studien als auch in (tier-)experimentellen Settings, für virale, bakterielle und parasitäre Erkrankungen. Einige Beispiele sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:

Spezies	Infektion	Antipyrese	Ergebnis	Jahr	Ref.
Eidechsen	Experimentelle Sepsis mit dem Bakterium Aeromonas hydrophila	variierte Umgebungstemperatur 34 bis 42 °C bzw. Salicylsäure	Wesentlich besseres Überleben bei 40 bis 42 °C als bei 34 bis 38 °C bzw. ohne als mit Salicylsäure	1975, 1976	[27][28]
Goldfische	Experimentelle Sepsis mit dem Bakterium Aeromonas hydrophila	variierte Umgebungstemperatur	Besseres Überleben in höherer Temperatur	1977	[29]
Kaninchen	Experimentelle Sepsis mit dem Bakterium Pasteurella multocida	Salicylsäure	Wesentlich schlechtere Bakterienabwehr	1981	[30]
Mensch	Sepsis durch Bakterien oder Pilze	Einfluss der Körpertemperatur unter anderen Einflussfaktoren auf das Überleben	Überlebenswahrscheinlichkeit steigt mit der Körpertemperatur	1983, 1997	[31][32]
Maus	Experimentelle Lungenentzündung mit Pneumokokken	Acetylsalicylsäure	Schlechteres Überleben und schlechtere Infektabwehr in der Lunge unter Acetylsalicylsäure	1984	[33]
Mensch	Studie bei Kinder von 1–12 Jahren mit Windpocken	Paracetamol oder Placebo	Längere Krankheitsdauer unter Paracetamol	1989	[34]
Mensch	Experimenteller Rhinitis mit Rhinovirus	Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Ibuprofen	Stärkere Nasenschwellung, längere Virusausscheidung, unterdrückte Antikörperbildung	1990	[35]
Mensch	Unkomplizierte Malaria	Paracetamol	Parasiten länger im Blut	1997	[36]
Maus	Experimentelle Peritonitis mit Klebsiellen	Körpertemperatur 37,5 oder 39,7 °C durch verschieden warme Umgebung	Bei wärmerer Körpertemperatur besseres Überleben und Bakterienabwehr	2000	[37]

Es gibt auch Studien, die keinen krankheitsverlängernden Effekt fiebersenkender Maßnahmen bei Infektionskrankheiten feststellen konnten. Aber verkürzend auf die Erkrankung wirkt sich eine Fiebersenkung in der Regel nicht aus. Eine Fiebersenkung kann bei einigen Patientengruppen aber sekundäre Probleme abmildern. Solche Ergebnisse und klinische Erfahrungen sowie die zunehmenden Kenntnisse über die Fieberphysiologie stellen den routinemäßigen Gebrauch von Antipyretika bei Fieber z. B. auf Intensivstationen in Frage.^[38][39] Gefordert wird heute vielmehr eine an den individuellen Behandlungszielen orientierte Therapie; Temperatursenkung als Selbstzweck ist bei Fieber kein unbedingtes Behandlungsziel.

Fieberkrämpfe, epileptische Anfälle

Fieberkrämpfe treten bei (1 %) – 6 % – (14 %) (je nach Bevölkerungsgruppe) aller 1–5-jährigen Kinder auf; die Mechanismen, warum sie auftreten, sind schlecht verstanden. Man vermutet, dass betroffene Kinder eine komplex vererbte Anlage für Fieberkrämpfe haben. Eine zurzeit verfolgte diesbezügliche Hypothese ist, dass es sich bei dieser Anlage um Mutationen eines anfallshemmenden GABA-Rezeptors handeln könnte, der temperaturabhängige Eigenschaften aufweist.^[40] Im Gegensatz zu einer auch in Lehrbüchern oft geäußerten Vermutung verhindern Antipyretika nicht signifikant ein Fieberkrampfrezidiv.^[41]

Patienten mit Epilepsie müssen von solchen mit Fieberkrämpfen unterschieden werden. Da es viele verschiedene Epilepsien gibt, ist der Einfluss von Fieber und erhöhter Temperatur auf die Anfallsaktivität unterschiedlich: Sie kann erhöht werden oder gleich bleiben. In manchen Fällen kann die Anfallsaktivität durch Fieber aber auch vorübergehend abnehmen.^[42]

Einfluss von Fieber im 1. Lebensjahr auf Asthma und Allergie

Wiederholte Fieberepisoden im ersten Lebensjahr (die zumeist aufgrund von Luftwegsinfekten auftreten) gehen mit einer höheren Prävalenz von früh begonnenem, nichtallergischem Asthma einher. Allerdings treten allergische Sensibilisierungen und später begonnenes Asthma nach häufigeren Fieberepisoden im ersten Lebensjahr seltener auf.^[43] Wichtig scheint zu sein, dass die fieberhaften Episoden auftreten, bevor eine allergische Sensibilisierung eingetreten ist.^[44] Es scheinen nur Fieberepisoden zwischen dem 7. und 12. Lebensmonat vor atopischer Veranlagung zu schützen, wichtig ist ferner eine ausreichende Fieberhöhe > 39 °C.^[45] Luftwegsinfekte im ersten Lebensjahr im Allgemeinen scheinen dagegen die Asthmahäufigkeit eher zu erhöhen (siehe z. B. ^[46]). In diesen Studien wurde aber zumeist nicht der Einfluss von Antibiotika^[47] und antipyretischen Maßnahmen z. B. durch Paracetamol berücksichtigt; letzteres hat einen asthmabegünstigenden Effekt.^[48][49] Kinder aus Familien mit anthroposophischem Lebensstil erhalten unter anderem weniger Antibiotika und Antipyretika und haben seltener Asthma und Allergien.^[50]

Fieber und Krebs

Seit Krebsdiagnostik und -behandlung im 19. Jahrhundert eine Wissenschaft wurde, wurden immer wieder seltene Fälle mit „unerklärlichen“ Spontanheilungen berichtet. Vielen dieser Fälle ist eine hochfieberhafte Erkrankung vorausgegangen. Dies wurde vor der Chemotherapieära erfolgreich therapeutisch genutzt, z. B. mit der Fiebererzeugung durch ein injiziertes Bakterienextrakt.^[51] Während man in der Chemotherapie- und Bestrahlungsära ab den 1950er-Jahren der Meinung war, dass der Körper keine eigenen Mittel habe, gegen Krebszellen zu kämpfen, wird der Zusammenhang zwischen Fieber und Krebsheilung seit den 1990er-Jahren wieder systematischer untersucht. Unterdessen ist es unstrittig, dass Fieber, insbesondere wenn es hoch ist, unter Umständen das Immunsystem zu einer besseren Krebsabwehr bringen kann. Da Krebserkrankungen eine länger schlummernde Erkrankung sind, ist dies auch im Vorfeld einer manifesten Krebserkrankung möglich, also präventiv. So erklärt sich, dass in der Vorgeschichte von Krebspatienten seltener Episoden mit fieberhaften Infekten zu finden sind.^[52] In der praktischen Onkologie müssen solche Überlegungen mit dem Ziel verbunden werden, unkomfortable Situationen für den Patienten zu lindern.^[53]

Andere Symptome, die mit dem Symptom „Fieber“ einhergehen können

Fieber tritt immer im Rahmen einer komplexen körperlichen Entzündungsreaktion auf, die unterschiedlich ausgeprägt sein kann. Die Gesamtsymptomatik ist immer von der Grunderkrankung mitgeprägt, daher fällt es schwer, einzelne Symptome in jedem Fall dem Fieber zuzurechnen. Häufig kommen jedoch folgende Symptome zusammen mit fieberhaften Erkrankungen vor:

• Symptome, die direkt mit der Temperaturregulation zu tun haben:
  • Beim Fieberanstieg Frieren, kalte Hände und Füße bei evt. schon warmem Kopf, evt. Muskelzittern und Schüttelfrost. Evt. marmorierte, schlecht durchblutete Haut mit vermindertem kapillärem Refill (wenn man die Haut zum Beispiel auf dem Handrücken kurz eindrückt, bleibt der weiße Fleck länger als 2–3 Sekunden bestehen).
  • Beim Fieberabfall Hitzegefühl, evt. Schwitzen, Rötung der Haut, Gefäßerweiterung in der Körperperipherie. In diesem Zusammenhang Kreislauflabilität mit Schwindel beim Aufstehen und eventuell Kollapsgefahr.
• Symptome, die mit der allgemeinen Stoffwechselbeschleunigung bei Fieber zusammenhängen:
  • Anstieg Pulsfrequenz (10 Herzschläge pro Minute mehr pro 1 °C Körpertemperaturerhöhung, sogenannte „Liebermeister-Regel“)
  • Anstieg der Atemfrequenz.
• Symptome, die die fieberhafte Entzündungsreaktion oft begleiten, da sie über ähnliche physiologische Vorgänge ausgelöst werden:
  • Appetitlosigkeit
  • Schmerzempfindlichkeit, verstärkte Licht- und Geräuschempfindlichkeit, Berührungsempfindlichkeit,
• Zentralnervöse Symptome
  • Fieberkrämpfe bei Kindern vom 6. Lebensmonat bis zum 6. Lebensjahr.
  • Müdigkeit, Kraftlosigkeit, Schlaflosigkeit, Albträume
  • Unklarer, „glasiger“ Blick.
  • Wahrnehmungsstörungen, Unruhe, Verwirrtheitszustände bis hin zu Halluzinationen: Diese Symptome bedürfen einer ärztlichen Abklärung, da sich dahinter auch eine Enzephalitis zum Beispiel durch Viren verbergen kann. Sie können bei hohem Fieber aber auch ohne eine direkt nachweisbare sonstige Krankheit des zentralen Nervensystems vorkommen.
• Ggf. Symptome von Flüssigkeitsmangel, wenn nicht genügend getrunken wurde (was bei Fieber erforderlich ist):
  • verminderter und konzentrierter Urin,
  • trockene und belegte Zunge, rissige und spröde Lippen,
  • erhöhter Durst,
  • Gewichtsabnahme.
  • Obstipation durch Flüssigkeitsmangel.

Symptome, die auf rasch behandlungsbedürftige Erkrankungen bei Fieber hinweisen

Insbesondere bei Kindern sind folgende Symptome Warnzeichen für rasch zu diagnostizierende und zu behandelnde Erkrankungen, die dem Fieber zugrundeliegen können. (Babys unter 3 Monaten sollten immer und Babys unter 6 Monaten immer ab 39 °C untersucht werden, auch wenn sonst keine Symptome vorhanden sind).^[54]

• Eine angestrengte Atmung evt. mit Nasenflügeln, Zyanose oder mit unangemessener Beschleunigung der Ruheatmung kann auf eine Lungenentzündung hinweisen. Husten kann, muss aber nicht beteiligt sein.
• Schlechter Allgemeinzustand, Nackensteifigkeit, schlecht durchblutete Haut, Purpura können auf eine Meningokokken-Erkrankung hinweisen. Hierbei muss besonders rasch notfallmäßige Hilfe gesucht werden.
• Meningismus, verminderter Bewusstseinsgrad, bei Säuglingen eine vorgewölbte Fontanelle und/oder Krampfanfälle sollten immer notfallmäßig auf das Vorliegen einer Meningitis oder Enzephalitis hin abgeklärt werden.
• Bauchschmerzen, Schmerzen beim Wasserlassen, Schmerzen im Rücken (in der Nierengegend), blutiger Urin, verändert riechender Urin und bei Babys fehlende spezifische Symptome bei hohem Fieber kann auf eine Harnwegsentzündung hindeuten.
• Bauchschmerzen und Druckempfindlichkeit auf dem Bauch, insbesondere im rechten Unterbauch, Schmerzen bei Erschütterung können auf eine Appendizitis hinweisen.
• Die Schwellung einer Extremität oder eines Gelenkes, Schmerzen bei der Bewegung oder Schonung kann auf eine septische Arthritis oder Osteomyelitis hinweisen.
• Fieber über 5 Tage zusammen mit u. a. folgenden Symptomen: Beidseitig gerötete Bindehäute, rote Lacklippen, Erdbeerzunge, vergrößerte Halslymphknoten, polymorpher Hautausschlag, sich schälende Haut an den Händen, kann auf ein Kawasaki-Syndrom hinweisen; verdächtig ist insbesondere, wenn eine Antibiotikatherapie wegen einer vermeintlichen Scharlach-Erkrankung nichts gebessert hat.
• Fieber, Mundgeruch, vergrößerte Halslymphknoten, Schluck- und Halsschmerzen, Erdbeerzunge, evt. Kopfschmerzen können auf eine Streptokokken-Tonsillitis hinweisen, zusammen mit einem Hautausschlag würde man von Scharlach sprechen. Typischerweise kommt hierbei Husten und Schnupfen zunächst nicht vor.

Fiebermuster

Der Verlauf der Fieberkurve (graphische Darstellung der Fiebertemperatur in Abhängigkeit von der Zeit) kann Hinweise auf die Fieberursache (z. B. Krankheitserreger) geben, allerdings kann man sich für eine Diagnose nicht alleine darauf verlassen.^[55] Traditionell wurden folgende Fiebermuster in diagnostisch brauchbare Gruppen zusammengefasst (nach ^[55]):

• Kontinuierliches Fieber: Über vier Tage oder länger gleichbleibendes Fieber mit Tagesschwankung kleiner 1 °C, mit mehr als 39 °C: kann z. B. auf eine Lobärpneumonie, eine Rickettsiose, Typhus, oder eine Tularämie hinweisen.
• Intermittierendes Fieber: Sehr stark schwankendes Fieber, häufig mit normalen Temperaturen morgens und Fieberspitzen abends, mit schnellen Fieberanstiegen mit Schüttelfrost. Dies kann auf lokale eitrige Infektionen hinweisen, aus denen immer wieder Keime in die Blutbahn streuen, wie z. B. Endokarditis oder Osteomyelitis. Ferner bei akuter Brucellose, Malaria, Salmonellose oder Miliartuberkulose.
• Wechselfieber: Fieber mit fieberfreien Tagen z. B. bei der Malaria.
• doppelgipfliges Fieber: Nach einigen Fiebertagen kommt eine kurze Temperaturerniedrigung vor mit einem zweiten meistens höheren Fiebergipfel. Dies ist ein typisches Muster für Viruserkrankungen wie z. B. Masern, Gelbfieber, Grippe oder Denguefieber.
• Pel-Ebstein-Fieber: Perioden über etwa eine Woche mit Fieber und ähnlich langen fieberfreien Episoden mit Wiederholung des Zyklus. Dies kann auf ein Hodgkin-Lymphom oder eine Brucellose hinweisen.

Messung der Körpertemperatur

Die Körpertemperatur kann mit verschiedenen Messgeräten und an verschiedenen Orten, Messstellen gemessen werden.

Messstellen

Die Körpertemperatur kann sublingual, rektal (im After), im Ohr, vaginal, im Leistenbereich oder unter den Achselhöhlen (axillar) gemessen werden. Orientierend ist eine Messung auch an der Stirn möglich, z. B. über Distanz, mithilfe von Infrarotmessgeräten, z. B. in der Seuchenkontrolle. Die rektale Messung ist dabei – insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern bis vier Jahren – am zuverlässigsten, dabei ist die gemessene Temperatur im Vergleich am höchsten. Die Temperatur unter der Zunge liegt etwa 0,3–0,5 °C niedriger, die unter den Achseln um etwa 0,5–1,0 °C und ist relativ unzuverlässig.^[56] Bei der Messung im Ohr wird pyrometrisch, d. h. anhand der temperaturabhängigen Infrarotabstrahlung, die Temperatur des Trommelfelles gemessen. Diese Messmethode ist schnell und prinzipiell genau, liefert jedoch bei Fehlbedienung durch falsche Winkelung und Verlegung des Gehörganges durch Cerumen falsch-niedrige Werte.

Moderne Digitalthermometer brauchen oft nur noch 60 Sekunden und signalisieren, dass der Messvorgang abgeschlossen ist. Digitale Ohrthermometer brauchen sogar oft nur wenige Sekunden, um die Messung durchzuführen.

Messmittel

Traditionell wurde mit Quecksilber-Thermometern gemessen. Diese finden immer geringere Verbreitung unter anderem wegen des enthaltenen Quecksilbers, das im Fall der Zerstörung des Thermometers zu gesundheitlichen Problemen führen kann (zunehmend wird Quecksilber jedoch durch nicht-toxisches Gallium ersetzt). Diese Thermometer sind aus Glas gefertigt, wovon auch eine potentielle Gefährdung ausgehen kann. Es handelt sich um Spitzenwert-Thermometer, d. h. der im Verlaufe der Messung höchste Wert persistiert in der Anzeige. Vor erneuter Messung ist die Quecksilbersäule deshalb herunterzuschütteln.

Solche analogen Thermometer besitzen gegenüber modernen digitalen Thermometern den Vorteil, ohne elektrischen Strom auszukommen. Jedoch sind die heute meistverbreiteten Thermometer wohl die digitalen, welche den analogen Thermometern in der Form ähneln. Sie haben gegenüber den analogen Thermometern die folgenden Vorteile: höhere Bruchfestigkeit, schnellere Messung, akustisches Signal am Ende des Messvorgangs, einfache Ablesbarkeit sowie meist eine Speicherfunktion zur Anzeige früherer Messergebnisse. Der Nachteil ist die Notwendigkeit von Batterien.

Zunehmende Verbreitung findet die pyrometrische Messung der Infrarotabstrahlung, meist mit Ohr-Thermometern. Diese ist wegen der hohen Messgeschwindigkeit vor allem für die Messung bei Kindern beliebt, findet aber auch zunehmend generelle Verwendung in Arztpraxen und Krankenhäusern.

Durch falsche Positionierung im Gehörgang können erhebliche Messfehler auftreten. Modernere Geräte bieten technische Möglichkeiten, die dies erkennen sollen. Auch sind bessere Geräte mit einer auf 37 Grad beheizten Spitze ausgestattet, mit deren Hilfe Messfehler durch Auskühlung des Gehörgangs vermieden werden sollen.

Preislich liegen analoge und digitale Thermometer mit kleineren Abweichung ungefähr gleich auf. Ohr-Thermometer sind je nach Modell um den Faktor 10 bis 40 teurer. Ein Kostenfaktor, der bei Ohrthermometern zusätzlich zu berücksichtigen ist, sind die auswechselbaren Kunststoffschalen, die den direkten Hautkontakt mit dem Gerät vermeiden sollen.

Nur bei der rektalen (im Anus) und der sublingualen (unter der Zunge, bei geschlossenem Mund) Messung entspricht das Ergebnis der Körperkerntemperatur.

Bei der oralen (im geschlossenen Mund), axillaren (in den trockenen Achselhöhlen) und inguinalen (in der Leiste) Messung misst man Schalentemperatur und muss, außer im geschlossenen Mund (da sind es nur 0,3 °C), noch 0,5 °C dazu zählen.

In der Intensivmedizin wird die Temperatur häufig über einen Blasenkatheter mit Thermistor oder über einen Thermistor-Katheter in einer Arterie (der außerdem zur Messung des Herzminutenvolumens dient) gemessen. Mund und Achseln sind zu unzuverlässig.

Behandlung

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Bei Fieber ist der Flüssigkeitsbedarf gesteigert, deshalb ist hier besonders auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten. In der ersten Phase (siehe Symptome), in der vielfach auch Schüttelfrost empfunden wird, sollte Wärmeverlust des Körpers vermieden werden. Fiebersenkung durch Wärmeableitung, z. B. Wadenwickel, ist i. d. R. nur sinnvoll bei zusätzlicher Senkung des Sollwertes durch geeignete Medikamente. Kühlende Maßnahmen sind zudem sinnvoll bei extrem hohen Temperaturen, dann werden z. B. Eisbeutel in den Leisten platziert. Ein Mensch mit Fieber muss nicht unbedingt Bettruhe einhalten, da es bislang keinen Nachweis eines positiven Effektes der Bettruhe gibt. Körperliche Schonung, also Vermeidung von körperlichen und geistigen Überanstrengungen, ist empfehlenswert. Sollte Schwindel auftreten, ist die Verkehrstüchtigkeit eingeschränkt. Fieber über 40 °C muss durch fiebersenkende Therapie behandelt werden.

Unter „fiebersenkender Therapie“ versteht man Behandlungen zur Senkung fiebriger Körpertemperaturen. Es gibt verschiedene Indikationen für eine fiebersenkende Therapie. Vor allem ein reduziertes subjektives Wohlbefinden bei Fieber spricht für den Einsatz einer fiebersenkenden Therapie, wobei fiebersenkende Arzneimittel oft zusätzlich auch analgetisch wirken. Aber auch die Vermeidung unerwünschter metabolischer Effekte bei Fieber, wie z. B. Dehydratation oder auch unerwünschter kardiovaskulärer Effekte bei Fieber, z. B. Tachykardie, sind Indikationen. Speziell Kinder und ältere Menschen sind empfindlich gegenüber hohem Fieber; bei Kleinkindern können Fieberkrämpfe auftreten, insbesondere nach schnellem Fieberanstieg.

Bevor man eine fiebersenkende Therapie einsetzt, sollte man allerdings auch Argumente bedenken, die gegen den Einsatz einer fiebersenkenden Therapie sprechen. So verliert man das Fieber als diagnostischen Parameter, wodurch eine Verzögerung von therapeutischen Entscheidungen theoretisch denkbar ist.

Fiebersenkende Medikamente (Antipyretika) sind z. B. Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Paracetamol oder Metamizol. Die naturheilkundlich verwendete Weidenrinde enthält Salicin, das im Körper zu Salicylsäure verstoffwechselt wird und ähnlich wie Acetylsalicylsäure wirkt. Behandlung durch Ableitung von Körperwärme, wie z. B. Wadenwickel, Rumpf-Reibebad, absteigendes Wannenbad oder Irrigator (Einläufe) werden komplementärmedizinisch verwendet. Auch intensivmedizinisch wird im Bedarfsfall durch Wärmeableitung behandelt, dann meist mit Hilfe von mit Eiswasser gefüllten Beuteln, die z. B. in der Leiste platziert werden. Dabei findet im Gegensatz zur medikamentösen Fiebersenkung keine Normalisierung des Temperatursollwertes statt, so dass der Körper versucht, der externen Kühlung entgegenzusteuern, was mit einem hohen Energieverbrauch einhergeht. Deshalb sind diese Maßnahmen nur sinnvoll, wenn auch medikamentös behandelt wird oder im Falle von extremen Temperaturerhöhungen, die sich medikamentös alleine nicht beherrschen lassen und zu Denaturierung von Körpereiweißen führen würden.

Erhöhung der Temperatur zur Fieberbekämpfung

Nach Meinung von Anhängern komplementärer Verfahren eignet sich auch eine Erhöhung der Temperatur zur Fieberbekämpfung. Dabei werden vor allem ansteigende Fußbäder, Tees und Sauna empfohlen. Einen Wirksamkeitsnachweis für diese Maßnahmen gibt es nicht; insbesondere beim Saunieren besteht die Gefahr eines lebensbedrohlichen Temperaturanstiegs.

Ursächliche Behandlung des Fiebers

Bei bekanntem (oder wahrscheinlichem) Erreger kann das Fieber ursächlich behandelt werden: Eine Behandlung mit Antibiotika erfolgt bei einem bakteriell bedingten Fieber. Wird das Fieber von Pilzen verursacht, helfen Antimykotika, bei manchen Virusinfektionen können Virostatika eingesetzt werden.

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Weblinks

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• „Fieber“ Artikel in: Rudolph Wagner (Hrsg.): Handwörterbuch der Physiologie mit Rücksicht auf physiologische Pathologie Vieweg, Braunschweig 1842–53

Literatur

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