Erbanlagen

Schematische Darstellung eines Gens auf einem DNA-Strang. Der Abschnitt der Doppelhelix auf der DNA zeigt ein eukaryotisches Gen, das Introns und Exons enthält, und im Hintergrund den zu einem Chromosom kondensierten DNA-Strang. Exons und Introns umfassen weit mehr Basenpaare als im Bild angedeutet. „Gene“ ist die englische Bezeichnung für Gen, meint also die Einzahl.

Ein Gen ist ein Abschnitt auf der Desoxyribonukleinsäure (DNA), der die Grundinformationen zur Herstellung einer biologisch aktiven Ribonukleinsäure (RNA) enthält. Bei diesem Herstellungsprozess (Transkription genannt) wird eine Negativkopie in Form der RNA hergestellt. Es gibt verschiedene RNAs, die bekannteste ist die mRNA, von der während der Translation ein Protein übersetzt wird. Dieses Protein übernimmt im Körper eine ganz spezifische Funktion, die auch als Merkmal bezeichnet werden kann. Allgemein werden Gene daher als Erbanlage oder Erbfaktor bezeichnet, da sie die Träger von Erbinformation sind, die durch Reproduktion an die Nachkommen weitergegeben werden. Die Expression, das heißt die Ausprägung oder der Aktivitätszustand eines Gens, ist in jeder Zelle genau reguliert.

Die Erforschung des Aufbaus und der Funktion und Vererbung von Genen ist Gegenstand der Genetik. Die Erforschung der Gesamtheit aller Gene eines Organismus (des Genoms) ist Sache der Genomik (engl. genomics).

Geschichte

1854 begann Johann Gregor Mendel die Vererbung von Merkmalen bei Erbsen zu untersuchen. Er schlug als erster die Existenz von Faktoren vor, die von Eltern auf die Nachkommen übertragen werden. Bei seinen Kreuzungsversuchen beschrieb er, dass Merkmale voneinander unabhängig vererbt werden können, sowie dominante und rezessive Merkmale. Er entwickelte die Hypothese, dass es homo- und heterozygote Zustände geben kann und legte damit die Grundlage für die Unterscheidung zwischen Genotyp und Phänotyp.

1900 gilt als das Jahr der „Wiederentdeckung“ der mendelschen Regeln, da die Botaniker Hugo de Vries, Erich Tschermak und Carl Correns aufgriffen, dass es quantifizierbare Regeln gibt, nach denen die Faktoren, die für die Ausprägung von Merkmalen verantwortlich waren, an die Nachkommen weitergegeben werden. Correns prägte dabei den Begriff Anlage bzw. Erbanlage. William Bateson erinnerte 1902 in Mendel's Principles of Heredity daran, dass es zwei Varianten der Erbfaktoren in jeder Zelle gibt. Er nannte das zweite Element Allelomorph nach dem griechischen Wort für „Andere“ und prägte damit den Begriff des Allels. Archibald Garrod, ein britischer Arzt, hatte sich mit Stoffwechselerkrankungen beschäftigt und stellte fest, dass diese in Familien vererbt wurden. Garrod erkannte, dass die Gesetze also auch bei Menschen gültig waren und vermutete, die Erbanlagen seien die Basis für die Chemische Individualität von Menschen.

August Weismann stellte in seinen Vorträgen zur Deszendenztheorie 1904 die Entdeckung vor, dass es einen Unterschied zwischen Körperzellen und Keimzellen gibt, und dass nur letztere in der Lage sind, neue Organismen hervorzubringen. Keimzellen sollten eine „Vererbungssubstanz“ enthalten, die sich aus einzelnen Elementen zusammensetzten, die er Determinanten nannte. Diese Determinanten sollten für die sichtbare Ausprägung beispielsweise der Gliedmaßen verantwortlich sein.

Die Bezeichnung „Gen“ wurde erst 1909 von dem Dänen Wilhelm Johannsen geprägt. Er benannte die Objekte, mit denen sich die Vererbungslehre beschäftigt, nach dem griechischen Wort genos (Geschlecht). Für ihn waren sie jedoch nur eine Rechnungseinheit. Bereits drei Jahre zuvor hatte William Bateson die Wissenschaft von der Vererbung als Genetik bezeichnet, nach dem griechischen Wort genetikos (Hervorbringung). Zu diesem Zeitpunkt war die chemische Natur der Gene immer noch vollkommen unklar. In den ersten Jahren des 20. Jahrhunderts nahmen sich die Genetiker nach verschiedenen Pflanzen auch Insekten und später Vögel vor, um die Vererbungsgesetze zu testen. In Kombination mit den 1842 entdeckten und 1888 benannten Chromosomen entstand so die Chromosomentheorie der Vererbung. Es war durch verbesserte Färbetechniken beobachtet worden, dass sich Chromosomen erst verdoppeln und sich dann mit den Zellen teilen. Daher waren sie als Träger der Erbanlagen in Frage gekommen. Während dieser Zeit herrschte eine Kontroverse zwischen den Vertretern der Hypothese von Johannsen und Mendel, dass Gene etwas Materielles sind, und deren Kritikern, die eine Verbindung von Genen und Chromosomen als „Physikalismus“ und „Mendelismus“ abtaten und Gene weiterhin als abstrakte Einheiten betrachteten.

Thomas Hunt Morgan war ebenfalls überzeugt, dass es nicht physikalische Einheiten sein konnten, die für die verschiedenen Merkmale verantwortlich waren, und versuchte, den Mendelismus zu widerlegen. Er begann 1910 mit Kreuzungsversuchen an Schwarzbäuchigen Taufliegen. Seine Arbeiten erbrachten jedoch das Gegenteil: Den endgültigen Beweis, dass Gene auf Chromosomen liegen und damit materiellen Ursprungs sind. Zusammen mit seinen Mitarbeitern, darunter Calvin Bridges, Alfred Sturtevant und Hermann Muller, fand er viele natürliche Mutationen und untersuchte in unzähligen Kreuzungen die Wahrscheinlichkeit, dass zwei Merkmale gemeinsam vererbt werden. Sie konnten so zeigen, dass Gene an bestimmten Stellen auf den Chromosomen liegen und hintereinander aufgereiht sind. Gemeinsam erstellte die Gruppe in jahrelanger Arbeit die erste Genkarte. Da unter dem Mikroskop auch das Crossing over beobachtet werden konnte, war bekannt, dass Chromosomen Abschnitte austauschen können. Je näher zwei Gene auf dem Chromosom beieinander liegen, desto größer die Wahrscheinlichkeit, dass sie gemeinsam vererbt und nicht durch ein Crossing over-Ereignis getrennt werden. Dadurch konnten Angaben über die Entfernung zweier Gene gemacht werden, die nach Morgan in centiMorgan angegeben werden.

Hermann Muller begann einige Zeit später, mit Röntgenstrahlen zu experimentieren und konnte zeigen, dass die Bestrahlung von Fliegen deren Mutationsrate stark erhöht. Diese Erkenntnis aus dem Jahr 1927 war eine Sensation, da dadurch zum ersten Mal tatsächlich gezeigt wurde, dass Gene physikalische Objekte sind, die sich von außerhalb beeinflussen lassen.

1928 wies Frederick Griffith in dem als „Griffiths Experiment“ bekannt gewordenen Versuch zum ersten mal nach, dass Gene von Organismen auf andere übertragen werden können. Der von ihm nachgewiesene Vorgang war die Transformation. 1941 zeigten George Wells Beadle und Edward Lawrie Tatum, dass Mutationen in Genen für Defekte in Stoffwechselwegen verantwortlich sind, was zeigte, dass spezifische Gene spezifische Proteine kodieren. Diese Erkenntnisse führten zur „Ein-Gen-ein-Enzym-Hypothese“, die später zur „Ein-Gen-ein-Polypeptid-Hypothese“ präzisiert wurde. Oswald Avery, Colin MacLeod und Maclyn McCarty zeigten 1944, dass die DNA die genetische Information enthält. 1953 wurde die Struktur der DNA von James D. Watson and Francis Crick, basierend auf den Arbeiten von Rosalind Franklin, entschlüsselt und das Modell der DNA-Doppelhelix entworfen. 1969 gelang Jonathan Beckwith als erstem die Isolierung eines einzelnen Gens.

Die Definition, was ein Gen genau ist, hat sich ständig verändert und wurde an neue Erkenntnisse angepasst. Für den Versuch einer aktuellen Definition benötigten 25 Wissenschaftler des Sequence Ontology Consortiums der Universität Berkeley Anfang 2006 zwei Tage, bis sie eine Version erreichten, mit der alle leben konnten. Ein Gen ist demnach a locatable region of genomic sequence, corresponding to a unit of inheritance, which is associated with regulatory regions, transcribed Regions and/or other functional sequence regions (eine lokalisierbare Region genomischer DNA-Sequenz, die einer Erbeinheit entspricht und mit regulatorischen, transkribierten und/oder funktionellen Sequenzregionen assoziiert ist). ^[1]

Und auch diese Definition ist nicht endgültig. Durch das ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements)-Projekt, bei dem die Transkriptionsaktivität des Genoms gemappt wurde, wurden neue, komplexe Regulationsmuster gefunden und festgestellt, dass die Transkription von nichtcodierender RNA viel verbreiteter ist als bisher bekannt. Ein Gen ist demnach eine Einheit aus genomischer DNA-Sequenz, die einen zusammenhängenden Satz von potenziell überlappenden funktionellen Produkten codiert (A gene is a union of genomic sequences encoding a coherent set of potentially overlapping functional products). ^[2]

Aufbau

Auf molekularer Ebene besteht ein Gen aus zwei unterschiedlichen Bereichen:

1. einem DNA-Abschnitt, von dem durch Transkription eine einzelsträngige RNA-Kopie hergestellt wird
2. allen zusätzlichen DNA-Abschnitten, die an der Regulation dieses Kopiervorgangs beteiligt sind.

Es gibt verschiedene Besonderheiten im Aufbau von Genen verschiedener Lebewesen. In der Zeichnung wird der Aufbau eines typischen eukaryotischen Gens dargestellt, das ein Protein kodiert. Der transkribierte Genteil (prä-mRNA) enthält in diesem Fall sechs Bereiche, die Introns, die während des Reifeprozesses (Prozessierung) aus der RNA entfernt werden und sieben Exons, die miteinander verknüpft die reife mRNA bilden.
Vor der Transkriptionseinheit oder auch innerhalb der Exons und Introns liegen regulatorische Elemente wie zum Beispiel Enhancer oder Promotor. An diese binden abhängig von der Sequenz verschiedene Proteine, wie beispielsweise die Transkriptionsfaktoren und die RNA-Polymerase. Die prä-mRNA (nicht reife mRNA), die im Zellkern bei der Transkription zunächst entsteht, wird in dem Reifungsprozess zur reifen mRNA modifiziert. Die mRNA enthält neben dem direkt proteincodierenden Offenen Leserahmen noch untranslatierte, also nichtkodierende Bereiche, den 5' untranslatierten Bereich (5' UTR) und den 3' untranslatierten Bereich (3' UTR). Diese Bereiche dienen zur Regulation der Translationsinitiation und zur Regulation der Aktivität der RNAsen, die die RNA wieder abbauen.

Schematische Darstellung des Aufbaus eines Gens. Beschreibung im Text

Die Gene der Prokaryoten unterscheiden sich im Aufbau von eukaryotischen Genen dadurch, dass sie keine Introns besitzen. Zudem können mehrere unterschiedliche RNA-bildende Genabschnitte sehr nah hintereinander geschaltet sein (man spricht dann von polycistronischen Genen) und in ihrer Aktivität von einem gemeinsamen regulatorischen Element geregelt werden. Diese Gencluster werden gemeinsam transkribiert, aber in verschiedene Proteine translatiert. Diese Einheit aus Regulationselement und polycistronischen Genen nennt man Operon. Operons sind typisch für Prokaryoten.

Gene kodieren nicht nur die mRNA, aus der dann die Proteine translatiert werden, sondern auch die rRNA und die tRNA sowie weitere Ribonukleinsäuren, die andere Aufgaben in der Zelle haben, beispielsweise bei der Proteinbiosynthese oder der Genregulation. Ein Gen, welches ein Protein kodiert, enthält eine Beschreibung der Aminosäure-Sequenz dieses Proteins. Diese Beschreibung liegt in einer chemischen Sprache vor, nämlich im genetischen Code in Form der Nukleotid-Sequenz der DNA. Die einzelnen 'Kettenglieder' (Nukleotide) der DNA stellen - in Dreiergruppen (Tripletts, Codon) zusammengefasst - die 'Buchstaben' des genetischen Codes dar. Der codierende Bereich, also alle Nukleotide, die direkt an der Beschreibung der Aminosäuresequenz beteiligt sind, wird als offener Leserahmen bezeichnet. Ein Nukleotid besteht aus einem Teil Phosphat, einem Teil Desoxyribose(Zucker) und einer Base. Eine Base ist entweder Adenin, Thymin, Guanin oder Cytosin.

Gene können mutieren, sich also spontan oder durch Einwirkung von außen (beispielsweise durch Radioaktivität) verändern. Diese Veränderungen können an verschiedenen Stellen im Gen erfolgen. Demzufolge kann ein Gen nach einer Reihe von Mutationen in verschiedenen Zustandsformen vorliegen, die man Allele nennt. Eine DNA-Sequenz kann auch mehrere überlappende Gene enthalten. Durch Genduplikation verdoppelte Gene können sequenzidentisch, trotzdem aber unterschiedlich reguliert sein und damit zu unterschiedlichen Aminosäuresequenzen führen, wären also keine Allele.

Verhältnis Introns zu Exons

Generell schwankt das Verhältnis zwischen Introns und Exons von Gen zu Gen sehr stark. So gibt es einige Gene ohne Introns, während andere zu über 95% aus Introns bestehen.^[3] Beim Dystrophin-Gen – mit 2,5 Millionen Basenpaaren das größte menschliche Gen^[4] – besteht das daraus kodierte Peptid aus 3685 Aminosäuren^[5]. Der Anteil der kodierenden Basenpaare beträgt somit 0,44%.

In der nachfolgenden Tabelle sind einige typische Gene und die daraus kodierten Peptide im Vergleich zum FOXP2-Gen aufgeführt.

Gen	Anzahl Basenpaare	Anzahl der Aminosäuren im kodierten Peptid	Anzahl der kodierenden Basenpaare	Anteil der kodierenden Basenpaare im Gen	Referenz
FOXP2	603.000	715	2145	0,36%	[6]
Dystrophin	2.500.000	3685	11.055	0,44%	[4][5]
NF1	280.000	2818	8415	3,0%	[7]
BRCA1	100.000	1863	5589	5,6%	[8]
BRCA2	80.000	3418	10.254	12,8%	[8]
Survivin	14.700	142	426	2,9%	[9][10]

Genaktivität und Regulation

Hauptartikel: Genexpression und Genregulation

Gene sind dann „aktiv“, wenn ihre Information in RNA umgeschrieben wird, d.h. die Transkription stattfindet. Je nach Funktion des Gens entsteht also mRNA, tRNA oder rRNA. In der Folge kann also, muss aber nicht zwingend, bei mRNA aus dieser Aktivität auch ein Protein translatiert werden. Eine Übersicht über die Vorgänge bieten die Artikel Genexpression und Proteinbiosynthese.

Die Aktivität einzelner Gene wird über eine Vielzahl von Mechanismen gesteuert und kontrolliert. Ein Weg ist die Steuerung über die Rate ihrer Transkription in RNA. Ein anderer Weg ist der Abbau der mRNA, bevor sie beispielsweise über siRNA translatiert wird. Kurzfristig erfolgt die Genregulation durch Bindung und Ablösung von Proteinen, so genannten Transkriptionsfaktoren, an spezifische Bereiche der DNA, die so genannten „regulatorischen Elemente“. Langfristig wird dies über Methylierung oder das „Verpacken“ von DNA-Abschnitten in Histonkomplexe erreicht. Auch die regulatorischen Elemente der DNA unterliegen der Variation. Der Einfluss von Änderungen in der Genregulation einschließlich der Steuerung des alternativen Splicings dürfte vergleichbar mit dem Einfluss von Mutationen proteincodierender Sequenzen sein. Mit klassischen genetischen Methoden - durch Analyse von Erbgängen und Phänotypen - sind diese Effekte in der Vererbung normalerweise nicht voneinander zu trennen. Lediglich die Molekularbiologie kann hier Hinweise geben. Eine Übersicht über die Regulationsvorgänge von Genen ist im Artikel Genregulation dargestellt.

Organisation von Genen

Bei allen Lebewesen codiert nur ein Teil der DNA für definierte RNAs. Die übrigen Teile der DNA werden als Nichtkodierende DNA bezeichnet. Sie hat Funktionen in der Genregulation, beispielsweise für die Regulation des alternativen Splicings und hat Einfluss auf die Architektur der Chromosomen.

Der Ort auf einem Chromosom, an dem sich das Gen befindet, wird als Genort bezeichnet. Gene sind darüber hinaus nicht gleichmäßig auf den Chromosomen verteilt, sondern kommen zum Teil in so genannten Clustern vor. Gencluster können dabei aus zufällig in räumlicher Nähe zueinander liegenden Genen bestehen, oder es handelt sich um Gruppen von Genen, die für Proteine kodieren, die in einem funktionellen Zusammenhang stehen. Gene, deren Proteine ähnliche Funktion haben, können aber auch auf verschiedenen Chromosomen liegen.

Ebenso, wie es nichtkodierende DNA gibt, gibt es Abschnitte auf der DNA, die für mehrere verschiedene Proteine kodieren. Der Grund dafür sind überlappende Offene Leserahmen.

Genetische Variation und genetische Variabilität

Als genetische Variation wird das Auftreten von genetischen Varianten (Allele, Gene oder Genotypen) bei individuellen Lebewesen bezeichnet. Sie entsteht durch Mutationen, aber auch durch Vorgänge bei der Meiose („Crossing over“), durch die Erbanlagen der Großeltern unterschiedlich auf die Geschlechtszellen verteilt werden.

Genetische Variabilität ist dagegen die Fähigkeit einer gesamten Population, Individuen mit unterschiedlichem Erbgut hervorzubringen. Hierbei spielen nicht nur genetische Vorgänge, sondern auch Mechanismen der Partnerwahl eine Rolle. Die genetische Variabilität spielt eine entscheidende Rolle für die Fähigkeit einer Population, unter veränderten Umweltbedingungen zu überleben und stellt einen wichtigen Faktor der Evolution dar.

Besondere Gene

RNA-Gene in Viren

Obwohl bei allen zellbasierten Lebensformen Gene als DNA-Abschnitte vorliegen, gibt es einige Viren, deren genetische Information in Form von RNA vorliegt. RNA-Viren befallen eine Zelle, die dann sofort mit der Produktion von Proteinen direkt nach Anleitung der RNA beginnt; eine Transkription von DNA nach RNA entfällt. Retroviren hingegen übersetzen ihre RNA bei der Infektion in DNA, und zwar unter Mitwirkung des Enzyms Reverse Transkriptase.

Pseudogene

Als Gen im engeren Sinne bezeichnet man in der Regel eine Nukleotid-Sequenz, die die Information für ein Protein enthält, das unmittelbar funktionsfähig ist. Pseudogene stellen dagegen Genkopien dar, die kein funktionelles Protein in voller Länge codieren. Oftmals sind diese durch Genduplikationen entstanden und/oder durch Mutationen, welche sich in der Folge ohne Selektion auch im Pseudogen akkumulieren (anhäufen), und ihre ursprüngliche Funktion verloren haben. Einige scheinen dennoch eine Rolle bei der Regulierung der Genaktivität zu spielen. Das menschliche Genom enthält etwa 20.000 Pseudogene. Das Humangenomprojekt wurde mit dem Ziel gegründet, das Genom des Menschen vollständig zu entschlüsseln.

Springende Gene

Sie werden auch als Transposons bezeichnet und sind mobile Erbgutabschnitte, die sich innerhalb der DNA einer Zelle frei bewegen können. Aus ihrem angestammten Ort im Erbgut schneiden sie sich selbst aus und fügen sich an einer beliebig anderen Stelle wieder ein. Biologen um Fred Gage vom Salk Institute for Biological Studies in La Jolla (USA) haben nachgewiesen, dass diese springenden Gene nicht nur wie bislang angenommen in den Zellen der Keimbahn vorkommen, sondern auch in Nerven-Vorläuferzellen aktiv sind. Forschungsergebnisse von Eric Lander et al. (2007) zeigen, dass Transposons eine wichtige Funktion haben, indem sie als kreativer Faktor im Genom wichtige genetische Innovationen rasch im Erbgut verbreiten können.^[11]

Typische Genomgrößen und Genanzahl

Organismen oder andere biologische Systeme	Anzahl Gene	Basenpaare
Pflanze	>25.000	108-1011
Mensch	~24.800	3·109
Fliege	12.000	1.6·108
Pilz	6.000	1.3·107
Bakterium	500-7.000	106-107
Escherichia coli	~5.000	4,65·106
Mycoplasma genitalium	500	106
DNA-Virus	10-300	5.000-200.000
RNA-Virus	1-25	1.000-23.000
Viroid	0	150-400

Einzelnachweise

1. ↑ Helen Pearson: What is a gene? Nature 441, 398 - 401 (25 May 2006) PMID 16724031
2. ↑ Gerstein et al.: What is a gene, post-ENCODE? History and updated definition Genome Res. 2007 Jun;17(6):669-81. PMID 17567988
3. ↑ E. H. McConekey: How the Human Genome works., Jones & Bartlett, 2004, ISBN 0-763-72384-3 S.5
4. ↑ ^{a b} N. Shiga u. a.: Disruption of the Splicing Enhancer Sequence within Exon 27 of the Dystrophin Gene by a Nonsense Mutation Induces Partial Skipping of the Exon and Is Responsible for Becker Muscular Dystrophy. In: J. Clin. Invest., 100/1997, S.2204–10. PMID 9410897
5. ↑ ^{a b} M. Matsuo: Duchenne muscular dystrophy. In: Southeast Asian J Trop Med Public Health, 26/1995, S.166–71. PMID 8629099
6. ↑ A. F. Wright, N. Hastie: Genes and Common Diseases: Genetics in Modern Medicine.,Cambridge University Press, 2007, ISBN 0-521-83339-6
7. ↑ I. Bottillo u. a.: Functional analysis of splicing mutations in exon 7 of NF1 gene. In: BMC Medical Genetics', 8/2007. PMID 17295913
8. ↑ ^{a b} B. Górski u. a.: Usefulness of polymorphic markers in exclusion of BRCA1/BRCA2 mutations in families with aggregation of breast/ovarian cancers. In: J. Appl. Genet., 44/2003, S.419-23. PMID 12923317
9. ↑ UniProt O15392
10. ↑ M. Kappler: Molekulare Charakterisierung des IAP Survivin in Weichteilsarkomen: Bedeutung für Prognose und Etablierung neuer Therapiestrategien., Dissertation, Universität Halle-Wittenberg, 2005.
11. ↑ http://www.nature.com/nature/journal/v447/n7141/abs/nature05805.html Eric Lander et al: Genome of the marsupial Monodelphis domestica reveals innovation in non-coding sequences, Nature 447, 167-177 (10 May 2007)

Literatur

• Ernst Peter Fischer: Geschichte des Gens. Fischer, Frankfurt 2003, ISBN 3-596-15363-8
• Benjamin Lewin: Molekularbiologie der Gene. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 2002, ISBN 3-8274-1349-4 (deutsch)
• Benjamin Lewin: Genes 8. Pearson Prentice Hall, London 2004, ISBN 0-13-143981-2 (englisch)
• Inge Kronberg: Welche Gene machen den Menschen zum Menschen? In: Biologie in unserer Zeit. 34.2004,4, S. 206-207, ISSN 0045-205X

Weblinks

• Der lange Weg zum Gen: Meilensteine
• „Gene“ in der Stanford Encyclopedia of Philosophy (englisch, inklusive Literaturangaben)Vorlage:SEP/Wartung/Parameter 1 und Parameter 2 und nicht Parameter 3
• Peter Godfrey-Smith und Kim Sterelny: „Biological Information“ in der Stanford Encyclopedia of Philosophy (englisch, inklusive Literaturangaben)
• Joachim Bauer: Zellen können die Architektur ihres Erbgutes verändern. Neues aus der Werkstatt der Evolution.

(Pressemitteilung der Universität Freiburg vom 3. September 2008)

• Joachim Bauer: Aus der Werkstatt der Evolution - Neue Erkenntnisse über die Gene

Vortrag in der SWR 2-Sendereihe Aula vom 23. November 2008 (Real Audio ca. 30 Min. - Manuskript ca. 6 Seiten)