Grippe

Klassifikation nach ICD-10
J10	Grippe durch sonstige nachgewiesene Influenzaviren
J10.0	Grippe mit Pneumonie, sonstige Influenzaviren nachgewiesen
J10.1	Grippe mit sonstigen Manifestationen an den Atemwegen, sonstige Influenzaviren nachgewiesen
J10.8	Grippe mit sonstigen Manifestationen, sonstige Influenzaviren nachgewiesen
J11	Grippe, Viren nicht nachgewiesen
ICD-10 online (WHO-Version 2006)

Die Influenza, auch „echte“ Grippe oder Virusgrippe genannt, ist eine durch Viren aus den Gattungen Influenzavirus A oder B ausgelöste Infektionskrankheit bei Menschen, anderen Säugetieren und Vögeln. Die Influenzaviren gehören zur Gruppe der Orthomyxoviridae.

Im Volksmund wird die Bezeichnung Grippe häufig für grippale Infekte verwendet, bei denen es sich aber um verschiedene, in der Regel deutlich harmloser verlaufende Viruserkrankungen handelt.

Vorkommen

Die Influenzaviren und die durch sie ausgelösten Erkrankungen existieren weltweit, allerdings kommen im Gegensatz zu den anderen Virustypen (insbesondere A) die Influenza-C-Viren nur sehr selten als Erreger der Virusgrippe vor. Jährlich sind nach Schätzungen der World Health Organization (WHO) 10–20% der Weltbevölkerung betroffen.

Übertragung

Influenza-Virus

Das Virus wird übertragen

• per Tröpfcheninfektion, also durch direktes Einatmen von Ausatmungströpfchen (Expirationströpfchen) infizierter Personen
• über Kontaktinfektion oder Schmierinfektion mit Viren, die in Expirationströpfchen auf Gegenständen oder Körperoberflächen niedergingen sowie durch verschmiertes Nasensekret (die Gewohnheit in der europäischen Kultur, sich zu schnäuzen, spielt dabei eine wichtige Rolle), wenn sie anschließend über die Schleimhäute zum Beispiel in Mund, Nase oder Augen in den Körper gelangen. Das ist möglich, weil Influenzaviren bis zu mehreren Stunden außerhalb des Körpers überlebensfähig und vergleichsweise unempfindlich gegen Austrocknung sind.
• durch Kotpartikel erkrankter Wirte und Vektoren
• mechanisch auf Haaren, Haut und Gefieder

Es gibt unterschiedliche Schätzungen, nach welcher Zeit ein infiziertes Individuum seinerseits in der Lage ist, das Virus auf andere Individuen zu übertragen. Nach Longini et al. dauert es vier Tage, bis ein gerade angesteckter Mensch weitere Menschen infizieren kann. Dagegen kommt ein anderes Wissenschaftsteam (Fergurson et al.) nach Analyse von historischen Daten zu dem Schluss, dass die Weitergabe der Viren schon 2,6 Tage nach der Infektion möglich ist. Letztendlich hat allerdings jeder einzelne Virus-Subtyp unterschiedliche infektiöse Eigenschaften und folglich unterschiedliche Latenzzeiten.

Krankheitsverlauf/Symptome

Symptome treten nach einer Inkubationszeit von wenigen Stunden bis Tagen auf, jedoch können die Viren bereits zwei Tage vor dem Auftreten der ersten Symptome auf andere übertragen werden. Da die Krankheitsanzeichen relativ unspezifisch sind, können sie mit vielen anderen akuten Atemwegserkrankungen verwechselt werden. Charakteristisch ist allenfalls der oft sehr plötzliche Beginn des Vollbilds der Erkrankung. In der Regel dauern die Symptome 7–14 Tage an. Es können jedoch ein allgemeines Schwächegefühl und Appetitlosigkeit noch einige Wochen darüber hinaus auftreten.

Die wichtigsten Symptome sind:

• plötzlicher Krankheitsbeginn
• ausgeprägtes Krankheitsgefühl im ganzen Körper
• hohes Fieber bis 40 Grad Celsius
• Schüttelfrost
• Kopfschmerzen und Müdigkeit
• Gliederschmerzen
• Augentränen
• trockener Husten
• trockene Kehle
• angeschwollene Nasenschleimhaut
• Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen

Komplikationen

Die saisonale (interpandemische) Influenza gehört zu den Infektionskrankheiten mit den höchsten bevölkerungsbezogenen Sterblichkeiten.^[1]

Das Gefährliche an der Influenza sind oftmals nicht die Viren selbst, sondern die bakterielle Sekundärinfektion, die auf eine Grippeerkrankung folgt. Da der Organismus aufgrund der Bekämpfung der Influenza-Viren bereits geschwächt ist, können Bakterien leichter in den Körper eindringen, sich vermehren und dort zu weiteren Krankheiten führen.

In ihrer schwersten Verlaufsform führt eine Influenza bei vorerkrankten, immungeschwächten oder ohne jeden Impfschutz versehenen Jugendlichen und jüngeren Erwachsenen zu einer primären grippebedingten Lungenentzündung (Influenzapneumonie) oder auch innerhalb weniger Stunden (perakut) zum Tod.

Als weitere Komplikationen, hervorgerufen durch eine Superinfektion durch Bakterien, kommen Gehirnentzündungen (Enzephalitiden) und Entzündungen der Skelettmuskulatur (Myositis) sowie Herzmuskelentzündungen (Myokarditiden) in Betracht. Diese Komplikationen können zwar in jedem Lebensalter auftreten, doch treten sie in erster Linie bei Menschen mit schwerwiegenden Grunderkrankungen wie chronischen Herz-Lungen-Erkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, Immundefekten und anderen in Erscheinung. Da unter diesen Bedingungen eine vorbeugende Impfung oft nicht angezeigt ist, bedeutet ein deshalb nicht vorhandener Impfschutz einen weiteren Risikofaktor.

Im Winter 2002/2003 gab es nach Angaben des Robert-Koch-Instituts in Deutschland 5 Millionen Infizierte und 16.000 bis 20.000 Todesfälle, die auf eine Influenza zurückzuführen sind. In den meisten Fällen starben diese Menschen aber nicht unmittelbar am Influenza-Virus, sondern an einer bakteriellen Superinfektion. Diese Zahlen beruhen allerdings bezüglich des Erregers auf Schätzungen, da nur bei wenigen tausend Erkrankten^[2] und nach Todesfällen nur in sehr wenigen Einzelfällen ein direkter Virusnachweis veranlasst wird. In der amtlichen deutschen Todesursachenstatistik des Statistischen Bundesamtes sind daher für die Jahre 1998 bis 2007 jeweils nur zwischen 6 und 68 nachgewiesene Todesfälle (ICD-10-Klassifikation J10, J10.0, J10.1, J10.8) durch Influenza-Viren verzeichnet.^[3] Gleichwohl werden in dieser Statistik aufgrund von Analysen der saisonalen Übersterblichkeit und der Angaben in den Totenscheinen für die ICD-10-Klassifikation J10–J18 (Grippe und Pneumonie) für diese Zeitspanne jährlich 17.500 bis 22.000 Todesfälle ausgewiesen. ^[4]

Nach Angaben des Bundesamtes für Statistik Österreich starben 2002 in Österreich 18 Menschen virologisch nachgewiesen an der Grippe. Es ist aber davon auszugehen, dass der Influenza noch viele weitere Todesfälle ursächlich zuzurechnen sind.

Diagnostik

Die Diagnostik erfolgt meistens aus einem Nasenabstrich aus der hinteren Nasenhöhle oder aus dem klassischen tiefen Rachenabstrich. Andere Untersuchungsflüssigkeiten sind Trachealsekret, die Bronchoalveoläre Lavage (BAL), Nasenspülflüssigkeit, Rachenspülflüssigkeit oder das Blut.

• Direkter Erregernachweis in der Elektronenmikroskopie oder Zellkultur
• Influenzaantikörper im Blut
• Labor: Die Blutsenkungsgeschwindigkeit ist erhöht, Leukozyten variabel, Serologie erst ab der zweiten Krankheitswoche aussagekräftig
• Influenza-PCR: Die Kosten von etwa 40 Euro werden derzeit nicht von den deutschen gesetzlichen Krankenkassen getragen.
• Influenza-Schnelltest: Dieser Test liefert innerhalb von 15 Minuten ein Ergebnis. Es handelt sich hierbei um ein Verfahren, in dem Proteine des Virus mittels farblich markierter Antikörper auf einem Teststreifen sichtbar gemacht werden. Dieser Test wird im Gegensatz zur Influenza-spezifischen PCR von den deutschen gesetzlichen Krankenkassen bei Kindern bezahlt.

Therapie

Um eine Infektion mit Influenzaviren zu behandeln, stehen eine Reihe spezifischer, antiviraler Medikamente zur Verfügung. Diese können bei rechtzeitiger Einnahme die Erkrankung abkürzen und lebensgefährliche Komplikationen bei gefährdeten Patientengruppen verhindern. Alle antiviralen Medikamente sind verschreibungspflichtig, da sie unter anderem bei nicht gefährdeten Patienten nicht angewandt werden sollten, um eine Resistenzentwicklung von Virusstämmen zu vermeiden. Auch sind der Zeitpunkt der Einnahme und bestimmte wichtige Kontraindikationen zu beachten. Von einer Selbstmedikation ist abzuraten.
Neben der spezifischen Therapie einer Influenza werden meist auch nur symptomatisch die Beschwerden der Patienten behandelt. Diese symptomatische Therapie soll die Entstehung oder das Fortschreiten von Komplikationen verhindern und die meist unangenehmen Symptome wie Fieber, Schüttelfrost, Behinderung der Atemwege oder Labilität des Herz-Kreislaufsystems lindern. Sie haben auf die Vermehrung, Elimination oder Übertragung des Virus keinen Einfluss.

Antivirale Therapie

Zur Influenza-Therapie beim Menschen sind Medikamente aus zwei Substanzklassen zugelassen: Den Hemmern eines viralen Membranproteins (M2), das als Protonenpumpe dem Schutz des viralen Hämagglutinins vor niedrigen zellulären pH-Werten dient und den erst vor wenigen Jahren entwickelten Neuraminidase-Hemmern, die die Aktivität des viralen Oberflächenenzyms Neuraminidase hemmen und damit die Loslösung des Virus bei der Freisetzung aus der Zelle blockieren. Die Viren können somit keine weiteren Zellen infizieren.

Da beide antiviralen Substanzklassen nur in die Vermehrung der Viren eingreifen, können bereits im Körper befindliche Viren durch sie nicht inaktiviert oder an der Infektion weiterer Zellen gehindert werden. Dies hat zur Folge, dass der Erfolg einer antiviralen Therapie in erster Linie von der rechtzeitigen Einnahme abhängt. Liegt der Zeitpunkt des Auftretens der ersten Krankheitsanzeichen (Symptome) mutmaßlich länger als 48 Stunden zurück, ist die Beeinflussung des Krankheitsverlaufes durch diese Wirkstoffe nur noch minimal und daher wird die Einnahme dann nicht mehr empfohlen.

M2-Membranproteinhemmer

Die zwei M2-Membranproteinhemmer (kurz M2-Hemmer) sind das Amantadin (Handelsname Symmetrel® und PK-Merz®) und das nur auf der Basis einer Zivilschutzausnahmeverordnung zum Arzneimittelgesetz von 2003 bedingt zugelassene Rimantadin (Handelsname Flumandine®). Die als Filmtablette einzunehmenden M2-Hemmer sind meist schlechter verträglich als die Neuraminidase-Hemmer, weshalb sie auch nicht mehr das Medikament der ersten Wahl darstellen. Influenzaviren entwickeln gegen Amantadin sehr schnell Resistenzen, die als neue infektiöse und resistene Viren weitergegeben werden können.^[5] Die M2-Hemmer haben besonders im Zusammenhang mit der Prophylaxe und Behandlung während einer möglichen Influenza-Pandemie eine gewisse Bedeutung.

Neuraminidase-Hemmer

Der Neuraminidase-Hemmer Oseltamivir (Handelsname Tamiflu®) wird als Suspension oder Kapsel oral angewendet und ist zur Therapie und Prophylaxe ab dem ersten Lebensjahr zugelassen. Außerhalb einer besonderen Pandemie-Situation kann die Prophylaxe bei gefährdeten Personen mit Oseltamivir durchgeführt werden, wenn kein Impfschutz bei gleichzeitiger Möglichkeit einer Ansteckung vorliegt. Dies gilt auch für gefährdete Personen, die eine Impfung gegen Influenza (z. B. aufgrund einer Allergie gegen Hühnereiweiß) nicht vertragen. Das Zanamivir (Handelsname Relenza®) als weiterer Neuraminidase-Hemmer steht nur als Pulver zur Inhalation zur Verfügung. Es kann ab dem 5. Lebensjahr zur rechtzeitigen Therapie verwendet werden.

Symptomatische Therapie

Einer durch die Influenza begünstigten zusätzlichen Infektion mit Bakterien in Form einer eitrigen Halsentzündung, akuten Bronchitis, Lungenentzündung oder Meningitis kann durch eine möglichst spezifische Antibiotika-Therapie begegnet werden. Bei manchen Influenzainfektionen mit längerem Erkrankungsverlauf steht bei bereits überwundener Virusinfektion meist nur noch der bakterielle Infekt im Vordergrund.
Der Krankheitsverlauf kann durch zusätzliche Maßnahmen wie eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (erheblicher Wasserverlust durch Fieber), ausreichend befeuchtete Luft, milde Inhalationen (keine ätherischen Öle bei Kindern!) und die Gabe von Medikamenten, die zur Abschwellung der Nasenschleimhaut führen, günstig beeinflusst werden.

Als rein symptomatische Maßnahmen werden fiebersenkende Mittel (besonders bei Kreislauflabilität oder Herzerkrankung) verabreicht. Dabei ist zu beachten, dass die Anwendung von Acetylsalicylsäure (ASS) bei Kindern unter 12 Jahren kontraindiziert ist, da bei einer Virusinfektion das gefährliche und zu 50 % tödlich verlaufende Reye-Syndrom auftreten kann.

Da zahlreiche influenza-bedingte Schädigungen der Lunge und nachfolgende Todesfälle auf eine Überreaktion des Immunsystems („Zytokinsturm“) zurückgeführt werden, arbeiten Forscher zur Zeit daran, Substanzen zu entwickeln, die im Falle einer Influenza-Erkrankung die Immunreaktion regulieren. ^[6]

Vorbeugung

Siehe auch: Grippeimpfung

Grundsätzlich ist eine vorbeugende Impfung gegen die Influenza beim Menschen möglich, und sie gilt als die wirksamste vorbeugende Maßnahme. Allerdings sind Influenza A-Viren enorm wandlungsfähig, so dass – um eine möglichst große Übereinstimmung der verwendeten Impfstämme mit den jeweils umlaufenden, krankmachenden Virus-Varianten zu erzielen – in der Regel eine jährliche Auffrischung der Immunisierung nötig ist. Deshalb finden, vorzugsweise in den Monaten Oktober und November, Impfaktionen statt, deren Kosten von den deutschen Krankenkassen in der Regel vollständig übernommen werden. Im Falle einer drohenden Epidemie ist eine Impfung auch zu jeder anderen Jahreszeit möglich und sinnvoll.

Die Impfungsrate in Deutschland nahm in den vergangenen Jahren stetig leicht zu, von 22,3 Prozent der Bevölkerung in der Saison 2002/03 auf 26,5 Prozent in der Saison 2004/05. Für das Jahr 1996 wurde die Zahl der Neuerkrankungen auf 4 Millionen Fälle geschätzt. Einer Schätzung des Robert-Koch-Instituts zufolge fallen jährlich 800.000 bis 1,6 Millionen Arbeitstage wegen Arbeitsunfähigkeit aus, ferner gibt es 10.000 bis 20.000 Influenza-bedingte Krankenhauseinweisungen.^[7]

Während einer Grippewelle sind ganz allgemein und besonders bei einem Krankheitsfall in der allernächsten Umgebung wie etwa in der Familie auf Grund der Übertragbarkeit der Influenzaviren die Grundregeln der Hygiene zu beachten. So sollte vor allem die Verbreitung der Erreger durch das Tragen eines Mundschutzes, durch Waschen und Desinfizieren der Hände und durch Vermeidung eines zu engen Kontaktes mit dem bereits Infizierten vermindert werden.

Besonders für Kleinkinder und für Erwachsene jenseits der 65 kann ferner eine Impfung gegen Pneumokokken sinnvoll sein. Diese Bakterien sind häufig verantwortlich für die einer Virusinfektion unmittelbar folgende Lungenentzündung: Wer sich mit einem Influenza-Virus infiziert und an dessen Folgen stirbt, stirbt normalerweise nicht unmittelbar durch die Viren, sondern an einer Sekundärinfektion, und diese wird häufig durch Pneumokokken hervorgerufen.

Historisches

Der Name „Influenza“ (lat. für „Einfluss“) leitet sich zunächst von der bis ins Mittelalter vorherrschenden medizinisch-astrologischen Vorstellung ab, alle Krankheiten seien durch bestimmte Planetenstellungen beeinflusst (coeli influencia: Einfluss der Gestirne). Erst seit dem 15. Jahrhundert wird der Name nur noch im Zusammenhang mit der „echten Grippe“ verwendet. Berichtigend sprach man ab der Mitte des 18. Jahrhunderts dann vom Einfluss der Kälte (influenza di freddo), da man die Krankheit in der Regel in den kalten Jahreszeiten auftreten sah.

Die Geschichte der Virologie ist unter anderem eng mit den Namen Adolf Mayer, Dmitri Iwanowski, Martinus Beijerinck sowie Wendell Meredith Stanley verknüpft. Deren Arbeiten und die Isolation des für die Influenza beim Menschen „verantwortlichen“ Virus durch Andrewes, Smith und Laidlaw vom National Institute for Medical Research^[8] im Jahr 1933 waren nötig, um gegen die Influenza effektiv vorgehen zu können (zumal gegen die bakteriellen Folgeinfektionen auch noch keine Antibiotika verfügbar waren).

Nachstehender Bericht schildert eine Epidemie, wie sie damals üblich war (österreichische Tageszeitung, 1889):

„Die Influenza breitet sich aus. In Wien, wo der erste Fall Ende des vorigen Monats auftrat, soll die Krankheit bereits den Charakter einer rapid um sich greifenden Infektionskrankheit angenommen haben. Im Wiener Allgemeinen Krankenhause gibt es keine Klinik und Abteilung, wo das Wartepersonal von Influenzafällen frei wäre. Dasselbe gilt von den Sekundarärzten, Operateuren und Aspiranten. Auch in Berlin sind in den letzten Tagen Fälle von Influenza vorgekommen, und in Paris ist die Krankheit bekanntlich im Louvremagazin ausgebrochen, wo gegen 400 Personen daran leiden. In Russland hat sich die Influenza über das ganze Reich ausgebreitet. In Petersburg und Moskau wurden über 300.000 Menschen davon befallen.
Die Influenza greift überaus rapid um sich, wie dies von keiner anderen Krankheit, selbst Cholera oder gelbes Fieber, gesagt werden kann. Sie gibt sich, wie der russische Professor Dr. Filatoff in einer wissenschaftlichen Abhandlung schildert, vor allem durch das Fiebern des Körpers, durch heftige Kopfschmerzen, vorzüglich im Schädel und im Bereiche des sinus frontalis (Stirnbogen) und durch die Steigerung der Körperwärme kund. Manche Patienten werden überdies von heftigem Schnupfen und Husten befallen. Im ganzen Körper empfindet man Schwäche und Mattigkeit. Die Krankheit dauert nicht länger als 5 bis 6 Tage, wobei der Kranke an einzelnen Zwischentagen gar keine Leiden hat und sich ganz wohl fühlt. Nach solchen Zwischenfällen treten gewöhnlich starkes Fieber und große Hitze im Körper ein, worauf der Patient wieder ganz gesund wird.
Als eines der besten Mittel gegen die Influenza empfiehlt ein Arzt in der russischen St. Petersburger Zeitung den Absud vom Salbei, welcher glasweise, unter Beimischung einiger Tropfen des stärksten Cognacs getrunken wird. Die Krankheit ist nach Prof. Nothnagel in Wien unzweifelhaft eine Bakterienkrankheit; sie verbreitet sich nicht durch ein Contagium, sondern mittels Miasmen durch die Luft.“

Epidemien/Pandemien

Von einer Influenza-Epidemie oder Grippewelle spricht man, wenn 10–20 Prozent der Bevölkerung infiziert sind und die Ausbrüche lokal begrenzt bleiben, während eine Influenzapandemie sich über den ganzen Globus verbreitet. Auslöser der Epidemien und Pandemien sind Influenzaviren der Gruppen A und – seltener – B, da diese in der Lage sind, ihre antigenen Oberflächenmoleküle Hämagglutinin: HA und Neuraminidase: NA ständig zu verändern. Das führt dazu, dass sie bei einer erneuten Infektion vom Immunsystem nicht mehr oder nur schlecht erkannt werden.

Weltweite Ausbrüche gab es 1889 (Subtyp A/H2N2), 1918 (Spanische Grippe, Subtyp A/H1N1), 1957 (Asiatische Grippe, erneut Subtyp A/H2N2), 1968 (Hongkong-Grippe, Subtyp A/H3N2) und 1977 (Russische Grippe, erneut Subtyp A/H1N1). ^[9] Unter anderem auf diese Historie berufen sich Gesundheitsbehörden, die sagen, vereinzelte Übergänge der Vogelgrippe-Viren (Subtyp A/H5N1) auf den Menschen sowie die aktuelle Entwicklung der Influenza-Epidemie in Mexiko könnten der Beginn einer weiteren Pandemie sein.

In der EU (und assoziierten Staaten) sammelt das Programm European Influenza Surveillance Scheme Landesdaten zu Influenzaerkrankungen und wertet diese wöchentlich aus.

Literatur

• Wilfried Witte: Die Grippe-Pandemie 1918–1920 in der medizinischen Debatte. Berichte zur Wissenschaftsgeschichte 29(1), S. 5–20 (2006), ISSN 0170-6233

• Werner Lange, Georg E. Vogel, Helmut Uphoff: Influenza: Virologie, Epidemiologie, Klinik, Therapie und Prophylaxe. Blackwell Wissenschafts-Verlag Berlin (1999)

Weblinks

• Influenza – Informationen des Robert Koch-Instituts
• Robert Koch-Institut – Arbeitsgemeinschaft Influenza Deutschland mit aktuellem Influenza-Index (auch auf Länderebene)
• Europäisches Influenza Überwachungssystem (EISS)
• Influenza-Seite der „WHO“ (englisch)
• Informationen über die Grippe-Saison 2003/2004 des „National Center of Infectious Diseases“ (englisch)
• Influenza Report 2006 (englisch), Deutsche Ausgabe

Einzelnachweise

1. ↑ Epidemiologisches Bulletin Nr. 35/2007 vom 31. August 2007, S. 325
2. ↑ Arbeitsgemeinschaft Influenza: Im Rahmen der Arbeitsgemeinschaft Influenza melden ausgewählte Arztpraxen wöchentlich die Zahl akuter Atemwegserkrankungen und veranlassen Erregernachweise, so dass auf Basis dieser Daten der Häufigkeit von Influenza-Erkrankungen in der Gesamtbevölkerung abgeschätzt werden kann.
3. ↑ Anzahl der Sterbefälle ab 1998 nach Region, Alter, Geschlecht, Nationalität, ICD-10. HINWEIS: Diese Tabellen werden temporär generiert, sie sind daher hier nicht dauerhaft nachweisbar. Man gehe zu http://www.gbe-bund.de/, gebe als Suchbegriffe „Influenza Todesursache“ ein und wähle dann die Ad-hoc-Tabelle „Sterbefälle (ab 1998)“
4. ↑ Einer im Epidemiologischen Bulletin 35/2007 (31. August 2007, S. 327) vom Robert-Koch-Institut veröffentlichten Übersicht zufolge betrug die Übersterblichkeit in der starken Influenzasaison 1995/96 ca. 26.300 bis 31.000 Tote, in den schwachen Influenzajahren 1988/89, 2000/01, 2001/02 und 2005/06 deutlich weniger als 2000 Personen.
5. ↑ Monto A.: The role of antivirals in the control of influenza. Vaccine (2003) 21: 1796–1800
6. ↑ Declan Butler: Cheaper approaches to flu divide researchers. Nature 448, S. 976–977, 2007
7. ↑ Thomas D. Szucs u. a.: Grippeimpfung in Deutschland. Eine bevölkerungsbezogene Querschnittsanalyse der drei Influenzasaisons von 2002 bis 2005. In: Medizinische Klinik 7/2006, S. 537–545
8. ↑ National Institute for Medical Research
9. ↑ C.W. Potter: A history of Influenza. In: Journal of Applied Microbiology. 91, Nr. 4, 2001, S. 572–579 (doi:10.1046/j.1365-2672.2001.01492.x). 

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