- Medium-Chain Acyl-Coenzym A Dehydrogenase Mangel
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Medium-Chain Acyl-Coenzym A Dehydrogenase Mangel, auch MCAD-Mangel ist einer aus einer Gruppe von Mängeln, die mit angeborenen Stoffwechselerkrankungen der Fettsäure-Oxidation assoziiert werden. Er wird durch einen Defekt im Medium-Chain Acyl Dehydrogenase (MCAD) genannten Enzym Komplex, sowie reduzierter Aktivität in diesem Komplex verursacht.
In einigen wenigen Fällen (ca 1 %) des plötzlichen Säuglingstodes, konnte im Nachhinein ein MCAD-Mangel festgestellt werden. Aufgrund dieser Seltenheit wird zwar eine ursächliche Beteiligung vermutet, einen sicheren Beweis für den MCAD-Mangel als eigentliche Todesursache gibt es speziell im Hinblick auf den plötzlichen Säuglingstod jedoch nicht.
Inhaltsverzeichnis
Hintergrund
Die beiden wichtigsten Arten von Körperfetten sind Triglyceride und Wachse. Triglyceride sind dreifache Ester des dreiwertigen Alkohols Glycerin mit drei Säuremolekülen. Triglyceride befinden sich mit Fettsäuren unterschiedlicher Länge in allen lebenden Organismen. Diese können in sehr langkettige (VLCA), langkettige (LCA), mittelkettige (MCA) und kurzkettige Fettsäuren unterteilt werden, abhängig von der Anzahl der Kohlenstoffatome.
Stoffwechsel
Die Fettsäuren werden schrittweise durch Entfernung kleiner Moleküle mit jeweils zwei Kohlenstoffatomen verkürzt. Unter normalen Bedingungen, werden die Fettsäuren unter Freisetzung von Energie in Kohlendioxid und Wasser umgewandelt. Ein Komplex von sieben Enzymen ist nötig um jede 2er-Einheit zu entfernen. Da der Prozess das Entfernen von Wasserstoffatomen (d.h. eine Oxidation) aus einer Acylgruppe beinhaltet, wird der Enzymkomplex Acyl Dehydrogenase genannt.
Unterschiedliche Enzyme sind nötig um die Fettsäuren unterschiedlicher Länge zu verarbeiten. Die mit unterschiedlichen Proteinen verbundenen Mängel sind:
- Very Long-Chain Acyl-Coenzym A Dehydrogenase Mangel (VLCAD),
- Long-Chain 3-Hydroxyacyl-Coenzym A Dehydrogenase Mangel (LCHAD),
- Medium-Chain Acyl-Coenzym A Dehydrogenase Mangel (MCAD),
- Short-Chain Acyl-Coenzym A Dehydrogenase Mangel (SCAD).
Die Oxidation der Fettsäuren geschieht innerhalb der Mitochondrien. Fettsäuren des Zytoplasmas werden zum Transport durch die mitochondriale Membran an ein Carnitin genanntes Molekül gebunden. Die Kombination aus Carnitin und Fettsäure wird Acyl-Carnitin genannt. Personen mit MCAD-Mangel haben eine erhöhte Konzentration von mittelkettigen Acyl-Carnitinen im Zytoplasma der Zellen. Diese Acyl-Carnitine gelangen in den Blutkreislauf und werden dort z.B. mittels der Tandem-Massenspektrometrie im Neugeborenen-Screening gefunden. Eine erhöhte Konzentration von aktivierten Fettsäuren mittlerer Kettenlänge (8-12 Kohlenstoffeinheiten) innerhalb der Acyl-Carnitine legt den Verdacht auf einen MCAD-Mangel nahe. Ein auffälliger Erstbefund wird üblicherweise durch ein Kontrollscreening und ggf. durch eine molekulargenetische Untersuchung überprüft.
Individuen mit verringerter MCAD-Aktivität haben eine Störung der Fettsäureoxidation. Bei normaler Gesundheit führt dies zu keinen Beeinträchtigungen. Die Störung kann aber im Falle einer weiteren Krankheit, welche eine längere Fastenperiode verursacht, zu Hypoglykämie (Unterzuckerung), Hyperammonämie und möglicherweise plötzlichem Tod führen. Bei frühzeitiger Entdeckung des MCAD-Mangels kann in diesen Situationen einer Stoffwechselentgleisung aber durch ausreichende Nahrungszufuhr und notfalls durch Glucoseinfusionen im Krankenhaus sehr sicher entgegen gewirkt werden. Während bis vor wenigen Jahren ein unentdeckter MCAD-Mangel beim ersten Auftreten einer Stoffwechselentgleisung noch in etwa 25 % der Fälle zum Tode führte, lässt sich das Eintreten einer solchen metabolischen Krise, aufgrund der inzwischen frühzeitig erfolgenden Feststellung eines MCAD-Mangel, in fast allen Fällen sehr wirkungsvoll verhindern.
Genetik
Medium-Chain Acyl-Coenzym A Dehydrogenase Mangel wird autosomal Rezessiv vererbt.Mutationen im ACADM Gen führen zu einer unzureichenden Menge des MCAD Enzyms. Die Eigenschaft wird autosomal rezessiv vererbt. Dies bedeutet, dass zwei Kopien eines fehlerhaften Gens in jeder Zelle notwendig sind, um den Mangel herbeizuführen. Wenn nur eine Kopie fehlerhaft ist, dann ist die Person ein asymtomatischer Träger und hat keine Symptome der Krankheit.
Varianten
Vor der Einführung des erweiterten Neugeborenen-Screenings wurde der MCAD-Mangel in den meisten Fällen erst in den Untersuchungen nach einer akuten Stoffwechselentgleisung festgestellt. Dabei wurde in rund 80 % der Fälle die Mutation K329E (andere Bezeichnung c.985A>G; eine Punktmutation) homozygot, d.h. auf beiden Genkopien gefunden. In weiteren 18 % der Fälle war dieser Gendefekt in Verbindung mit einer anderen Mutation (=compound heterozygot) beteiligt. Aus diesem Grund wird K329E weltweit als Hochrisikovariante eingestuft.
In den molekulargenetischen Untersuchungen nach auffälligen Screening-Befunden werden inzwischen jedoch auch eine ganze Reihe weiterer Mutationskombinationen gefunden, die nie zuvor klinisch in Erscheinung traten. Man nimmt daher an, dass es sich in den meisten dieser Fälle um "milde" Ausprägungen des MCAD-Mangels handelt. Patienten mit diesen milden Varianten werden vermutlich auch ohne Behandlung zeitlebens asymptomatisch bleiben, jedoch ließe sich ein stichhaltiger Beweis nur mit einem entsprechend ausgedehnten Fastentest (> 24 Stunden) erbringen. Da ein solcher Test mit dem erhöhten Risiko einer dennoch eintretenden Stoffwechselentgleisung verbunden wäre, werden üblicherweise sowohl Patienten mit der Hochrisikovariante, als auch solche mit einer wahrscheinlich milden MCAD-Mangel-Ausprägung in den Stoffwechselzentren in gleicher Weise (z.B. mit Glucoseinfusionen im Krankheitsfall) behandelt.
Weblinks
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