Megaphen

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Chlorpromazin
Andere Namen	IUPAC: 2-Chlor-10- (3-dimethylaminopropyl) phenothiazin Latein: Chlorpromazinum
Summenformel	C17H19ClN2S
CAS-Nummer	50-53-3
PubChem	2726
ATC-Code	N05AA01
DrugBank	DB00477
Kurzbeschreibung	ölige Flüssigkeit
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Neuroleptika
Fertigpräparate	Chlorazin® (CH) Thorazine® (USA) Fenactil® (PL)
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	318,86 g·mol−1
Schmelzpunkt	< 25 °C [1]
Siedepunkt	200–205 °C (106,64 Pa)
Dampfdruck	1,77·10−07 mmHg (25 °C) [1]
pKs-Wert	9,3 bei 25 °C [1]
Löslichkeit	Wasser: 2,55 mg·L−1 (24 °C)[1]
Sicherheitshinweise
Gefahrstoffkennzeichnung [2] T+ Sehr giftig R- und S-Sätze R: 25-26 S: 28-36/37-45 Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln
LD50	142 mg·kg−1 (Ratte p.o.) [1]
WGK	3 (stark wassergefährdend) [2]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Chlorpromazin ist ein Phenothiazin-Derivat und ein Neuroleptikum von mittlerer Potenz. Chlorpromazin war der erste Arzneistoff aus der Gruppe der Neuroleptika und gilt als Grundstein der modernen Psychopharmaka-Therapie. Wie die später entwickelten Neuroleptika besitzt Chlorpromazin extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen. Um die Nebenwirkungen der Neuroleptika miteinander zu vergleichen, wurde die neuroleptische Potenz eingeführt, die diesen Nebenwirkungen eine Zahl zuordnet. Als Vergleichswert wurden den Nebenwirkungen von Chlorpromazin der Wert 1 zugegeordnet.

Geschichte

Chlorpromazin wurde 1950 von dem Chemiker Paul Charpentier bei der Firma Rhône-Poulenc auf der Suche nach einem neuen Antihistaminikum synthetisiert. Es zeigte sich, dass Chlorpromazin neben einem antihistaminischen Effekt eine stark sedierende Wirkung hat. Zwischen April 1951 und März 1952 wurden 4000 Proben an über 100 Forscher in 9 Länder verschickt. Am 13. Oktober 1951 erschien der erste Artikel in dem Chlorpromazin öffentlich erwähnt wurde. Henri Marie Laborit berichtete über Erfolge mit der neuen Substanz bei der Anästhesie. Die beiden französischen Psychiater Jean Delay und Pierre Deniker gaben am 26. Mai 1952 bekannt, dass sie eine beruhigende Wirkung bei Patienten mit Manie gesehen hätten. Während Chlorpromazin am Anfang noch gegen viele verschiedene Störungen eingesetzt wurde, zeigte sich später als wichtigste Indikation die Schizophrenie.

Ab 1953 wurde das Chlorpromazin als Megaphen^® (Deutschland 1. Juli 1953) oder Largactil^® in Europa vermarktet, 1955 kam es als Thorazine^® in den USA auf den Markt.

Pharmakologie

Kalottenmodell von Chlorpromazin.

Infolge der Blockade vieler Neurotransmitter-Rezeptoren ist das Wirkungsspektrum von Chlorpromazin sehr breit. Es wirkt antipsychotisch, sedierend, antiemetisch, lokalanästhetisch ganglienblockierend, anticholinerg, antiadrenerg und antihistaminisch. Die mittlere Tagesdosis beträgt 75 bis 150 mg, in Ausnahmefällen bis 500 mg. Die absolute Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe beträgt 30 Prozent, die Halbwertszeit beträgt 30 Stunden. Mehr als 75 Metabolite sind bekannt, ein aktiver Metabolit ist 7-Hydroxy-Chlorpromazin, das eine Halbwertszeit von 24 Stunden hat.

Chlorpromazin wirkt über eine reversible Blockade des D₂-Subtyps der Dopamin-Rezeptoren.

Bei Vergiftungen mit dem Fliegenpilz (Amanita muscaria), LSD und anderen stark psychisch wirkenden Drogen ist die Gabe eines klassischen Neuroleptikums wie Chlorpromazin meist nicht ausreichend. Klassische Neuroleptika sedieren zwar den Patienten und nehmen etwas von der Bedrohlichkeit der erlebten gestörten Wahrnehmung, sind jedoch keine direkten Antagonisten zu den meisten (illegalen) Drogen. So kann die LSD-Wirkung z.B. viel effektiver mit atypischen Neuroleptika aufgehoben werden, welche auch das serotonerge System blockieren.

Unerwünschte Wirkungen

Durch Beeinflussung des Wärmezentrums wird die Wärmeregulation gestört, wodurch bei niedrigen Temperaturen eine Hypothermie, bei hohen Temperaturen eine Hyperthermie ausgelöst werden kann. Des Weiteren kann es nach Gabe von Chlorpromazin zu allergischen Hautreaktionen und Leberfunktionsstörungen kommen. Selten beobachtet wird eine cholestatische Hepatose, die zum Tode führen kann.

Ferner werden Photosensibilität, Thrombosen, Menstruations- und Potenzstörungen, Leukopenie sowie eine ausgeprägte anticholinerge Wirkung beschrieben. Sehr selten kommt es zu Agranulozytose.

Biotransformation

Phenothiazine können eine große Zahl an Metaboliten bilden. Das Ringsystem kann hydroxyliert, die Seitenkette kann zunächst hydroxyliert, dann mit Glucuronsäure konjugiert werden. Das tertiäre Amin kann N-desalkyliert und das Schwefel-Atom zum Sulfoxid oxidiert werden.

Synthese

Ausgehend vom 3-Chlordiphenylamin wird durch Erhitzen mit Schwefel 2-Chlorphenothiazin erhalten. 3-Dimethylaminopropylchlorid alkyliert das Phenothiazin-Derivat im Basischen zu Chlorpromazin.

Analytik

Durch Oxidation entsteht aus Chlorpromazin eine farbige Verbindung. Die Gehaltsbestimmung kann gegen Perchlorsäure in Eisessig erfolgen. Als Endpunkterkennung bietet sich eine potentiometrische Messung ebenso wie Kristallviolett als Indikator an.

Anwendungsverbot

Da Chlorpromazin im Anhang IV der Verordnung (EWG) Nr. 2377/90 über Höchstmengen für Tierarzneimittelrückstände in Nahrungsmitteln aufgeführt ist, ist seine Anwendung bei Lebensmittel-liefernden Tieren in der Europäischen Union generell verboten.

Literatur

• Bangen, Hans: Geschichte der medikamentösen Therapie der Schizophrenie. Berlin 1992. ISBN 3-927408-82-4
• Swazey, Judith: Chlorpromazine in Psychiatry. Cambridge 1974. ISBN 0-262-19130-X (Eines der ersten und besten Bücher zur Geschichte der modernen Psychopharmaka)

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c d e} Chlorpromazin bei ChemIDplus
2. ↑ ^{a b} Datenblatt für Chlorpromazine hydrochloride – Sigma-Aldrich 06.04.2008

Weblinks

• Chlorpromazin bei Erowid (englisch)
• Allgemein über Antipsychotika
• Hepatotoxizität von psychotropen Substanzen

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