Polamidon

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Methadon
Andere Namen	IUPAC: (RS)-6-Dimethylamino-4,4- diphenylheptan-3-on DL-Dimethylamino-4,4- diphenylheptan-3-on (±)-6-Dimethylamino-4,4- diphenylheptan-3-on rac-6-Dimethylamino-4,4- diphenylheptan-3-on Latein: Methadonum
Summenformel	C21H27NO
CAS-Nummer	76-99-3 (Methadon) 1095-90-5 (L-Methadon·Hydrochlorid)
PubChem	4095
ATC-Code	N07BC02 N02AC52
DrugBank	APRD00485
Kurzbeschreibung	Weißes bis fast weißes, kristallines Pulver (L-Polamidon·Hydrochlorid) [1]
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Opioid-Analgetikum Diphenylpropylamin-Derivat
Fertigpräparate	Ketalgin® (CH) Methaddict® (D) Heptadon® (A)
Verschreibungspflichtig: BtMG
Eigenschaften
Molare Masse	309,45 g·mol−1(Methadon)
Schmelzpunkt	100 °C (freie Base, Enantiomer)[2] 77 °C (freie Base, racemisches Gemisch)[2] 248 °C (Hydrochlorid, Enantiomer)[2] 237 °C (Hydrochlorid, racemische Verbindung)[2]
pKs-Wert	8,94 [3]
Löslichkeit	Wasser: 48,5 mg·L−1 (25 °C) [3] leicht löslich in Ethanol 96 % (Hydrochlorid) [1]
Sicherheitshinweise
Gefahrstoffkennzeichnung [4] T Giftig R- und S-Sätze R: 25 S: 45 Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln
LD50	86 mg·kg−1 (Ratte p.o.) [3] 35 mg·kg−1 (Maus i.p.) [3]
WGK	3 (stark wassergefährdend) [4]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Methadon ist ein vollsynthetisch hergestelltes Opioid mit starker schmerzstillender Wirksamkeit. Methadon ist reiner Agonist am μ-Opioid-Rezeptor. Es wurde in der Öffentlichkeit bekannt als Opiatersatzstoff durch seine breite Anwendung im Rahmen von Heroin-Substitutionsprogrammen.

Geschichte

Die später Methadon benannte Substanz wurde 1939, nach jahrzehntelanger Forschung, von Max Bockmühl und Ehrhart, zwei Mitarbeitern der zum I.G. Farben-Konzern gehörenden Hoechster Farbwerken, entwickelt und 1941 patentiert. Als die Farbwerke nach Kriegsende durch Enteignungen ihre Patentrechte verloren, gelangten die Forschungsunterlagen durch amerikanische Geheimdienste in die USA. Nach deren Überprüfung erhielt die Substanz den Freinamen Methadon. Jede ausländische Firma konnte nun das Herstellungsrecht erwerben. Hergestellt und erstmalig am Markt eingeführt wurde Methadon 1947 durch den US-Pharmakonzern Eli Lilly, unter der Bezeichnung Dolophine^®, später wurde es dann weltweit unter verschiedensten Markennamen vertrieben. Erst im Januar 1949 konnte die nach der Auflösung der I.G. Farben neu gegründete Hoechst AG Methadon unter der Bezeichnung Polamidon^® als stark wirkendes Schmerzmittel selbst auf den Markt bringen.

Seit den 1960er Jahren wird Methadon (zuerst in den USA) als Substitutionsmittel gegen körperliche Entzugserscheinungen bei Heroinabhängigkeit eingesetzt.

Chemie

Methadon ist chiral, präsentiert sich also als 1:1-Gemisch (Racemat) von zwei spiegelbildlichen Molekülen (Enantiomere). Die Enantiomere heißen Levomethadon (linksdrehend) und Dextromethadon (rechtsdrehend), letzteres ist zwar ein potentes Antitussivum, besitzt aber nahezu keine analgetische Potenz. Daraus ergibt sich, dass L-Polamidon® (Levomethadon) doppelt so stark analgetisch wirksam ist wie das rac-Methadon, und Polamidon demnach gegenüber rac-Methadon nur halb so hoch zu dosieren ist. In Deutschland sind rac-Methadon (Methaddict® Tabletten bzw. als Grundsubstanz) und Levomethadon (Handelsname L-Polamidon®) zur Substitution verschreibungsfähig und über Apotheken beziehbar.

Die reinen Enantiomeren der freien Base schmelzen bei 100°C. Das Racemat liegt als racemisches Gemisch mit einem eutektischen Schmelzpunkt von 77°C vor. Enantiomerenreines Methadon-Hydrochlorid zeigt einen Schmelzpunkt bei 248°C. Im Falle des 1:1-Gemisches der Enantiomeren wird eine racemische Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 237°C gebildet, die im Phasendiagramm eutektische Schmelzpunkte mit den Enatiomeren bei 233°C bei Zusammensetzungen von 0.29/0,71 bzw. 0,71/0,29 zeigen.^[2]

Phasendiagramm von Methadon Base

Phasendiagramm von Methadon-Hydrochlorid

Methadon wird vollsynthetisch hergestellt, im Gegensatz z. B. zu Heroin, das halbsynthetisch aus dem natürlichen Opium-Alkaloid Morphin hergestellt wird. Chemisch-strukturell unterscheidet sich Methadon deutlich von Morphin und Heroin. Die technische Synthese des racemischen Methadons ist durch Kolbe-Nitrilsynthese aus Diphenylacetonitril recht einfach.^[5]

Eine Racemattrennung kann über eine Salzbildung mit L-(+)-Weinsäure erfolgen.^[6]

Pharmakologie

Nebenwirkungen

Methadon hat eine sedierende Wirkung und führt zu einer starken Abhängigkeit, Hyperhidrose (starkes Schwitzen), Konzentrationsstörungen, Euphorie, Miosis, Schlafstörungen (bei manchen Patienten nur bei Entzug des Medikamentes), selten Tachykardie, Hypotonie sowie Verstopfung, da es wie alle Opiate darmlähmend wirkt. Außerdem kann Methadon, wie alle Opiate, zum Harnverhalt vor allem durch Tonuserhöhung der glatten Muskulatur von Harnwegen und Blasensphincter führen. Weiterhin auftreten können Atemdepression, d.h. der Atemantrieb wird reduziert. Und bei Langzeiteinnahme Lymphozytose, Hyperprolaktinämie, Hyperalbuminämie, Konzentrationserhöhung der Globuline im Blut.

Nicht unerheblich ist die als Nebenwirkung entstehende Antriebslosigkeit, oftmals gepaart mit depressiven Schüben und verschiedenen Gemütszuständen, Alkoholmissbrauch und eine nachlassende (oft nicht mehr vorhandene) Libido. Häufig kommt es auch zu Wassereinlagerungen und dadurch zu deutlichen Gewichtszunahmen.

Intoxikation

Zeichen einer Überdosierung sind bis zur Größe eines Stecknadelkopfes verengte Pupillen (Miosis), schwere Atemdepression, starker Blutdruckabfall, Tachykardie, Hyperthermie, Bewusstseinsstörungen bis zum Koma und dem Tod durch Ersticken. Bei Personen ohne Opioiderfahrung können ein bis eineinhalb Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht tödlich sein (spezielle Gefahr für Kinder). Zur Behandlung einer Überdosierung stehen entsprechende antagonistische Medikamente wie z. B. Naloxon oder Naltrexon zur Verfügung, wobei die Wirkung von ersterem wesentliche kürzer ist (ca. 1 Stunde) als die des Wirkstoffs Methadon bzw. Levomethadon (bis 48 Stunden atemdepressive Wirkung) und deshalb ggf. mehrfach nachdosiert werden muss.

Beikonsum

Wie bei allen anderen im zentralen Nervensystem (ZNS) wirkenden Stoffen gilt auch für Methadon, dass man dessen Konsum nicht mit dem von anderen im ZNS wirksamen Stoffen, vor allem Alkohol, mischen sollte. Folge eines solchen Mischkonsums kann tödliche Atemlähmung sein. Beikonsum wird bei den meisten Substitutionsärzten nicht geduldet und hat meist eine Hochdosierung oder Herabdosierung (von Methadon) zur Folge (abhängig von Patient und Arzt) oder kann sogar zum Abbruch der Behandlung durch den Arzt führen.

Anwendung

• Methadon kann gut in Tabletten- oder Tropfenform oral eingenommen werden.
• Für die Einnahme wird es meist mit Zuckersirup, Saft oder Wasser verdünnt oder eingefärbt (soll Injektion verhindern und ermöglicht außerdem eine unmerkliche Dosisreduktion).
• Methadontabletten (Methaddict) können ohne vorherige Auflösung direkt eingenommen werden. Der Vorteil bei der Einnahme als Tablette liegt in der geringeren zahnschädigenden Wirkung gegenüber den häufig zuckerhaltigen Lösungen.
• Es erzeugt wegen der langsamen Anflutung bei oraler Einnahme keinen Kick. Damit entfällt das besondere euphorische Gefühl, das zur Verstärkung der Abhängigkeit führt. Wird Methadon jedoch intravenös injiziert, ähnelt die Wirkung einer Heroininjektion.
• Bei einer kontrollierten Überdosierung besteht eine Halbwertszeit von etwa 24 Stunden, als Analgetikum beträgt die Wirkdauer auf Grund der wesentlich geringeren Wirkstoffaufnahme etwa sechs bis acht Stunden.

In der Medizin wird Levomethadon auch als Reservemittel bei Tumorschmerzen verwendet, etwa bei Tumorkranken, die ein länger wirksames Mittel benötigen und besonders wenn eine neuropathische Schmerzkomponente vorliegt oder sehr hohe Mengen Morphin gebraucht werden. Es ist allerdings dem Einsatz durch den erfahrenen Behandler vorbehalten, da es eine sehr interindividuell-unterschiedliche Halbwertszeit hat. Diese variiert von Mensch zu Mensch zwischen 10 und 70 Stunden. In einer Laborstudie töte Methadon auch Leukämiezellen ab.^[7]

Bekannt wurde es in der Öffentlichkeit jedoch vor allem durch Abgabeprogramme an Heroinabhängige. Ziel war die gesundheitliche und psychische Stabilisierung dieser Suchtkranken durch den Wegfall des Zwangs, täglich viel Zeit und Geld für die Beschaffung von Heroin aufzuwenden, mit den bekannten Begleiterscheinungen (Diebstähle, Prostitution, Verbreitung von HIV und Hepatitis): Die überwachte Abgabe erfolgt nur gegen Vorlage eines BtM-Rezeptes (Betäubungsmittelgesetz), welches von den wenigsten Ärzten ausgestellt wird und werden kann (In der Schweiz und in Deutschland benötigen Ärzte zu diesem Zweck eine spezielle Bewilligung).

Für die Heroinsubstitution (Ersatzbehandlung) ist bei 90 % der Betroffenen eine einzige tägliche Methadonabgabe ausreichend. Etwa zehn Prozent der Menschen sind jedoch fast metabolizers, d. h. sie bauen Substanzen wie Methadon schneller ab. Hier muss u.U. eine Abgabe in zwei Tagesdosen erfolgen. Durch die langsamere Ausscheidung kommt es im Gegensatz zum Heroinkonsum, wo der Blutspiegel zwischen zwei Einnahmen rasch absinkt, kaum zu Unterdosierungen. Damit wird die Endorphinproduktion (=körpereigene Substanzen mit Opioidwirkung) viel vollständiger unterdrückt, was wahrscheinlich die heftigeren Entzugserscheinungen (szenensprachlich Affe) bei plötzlichem Absetzen der Substanz erklärt. Bei langsamem stufenweisem Ausschleichen können die Symptome erträglich gehalten werden. Kurzfristig kann mit Methadon auch ein Heroinentzug aufgefangen und zu Ende geführt werden (z.B. bei Krankenhaus- und Gefängnisaufenthalten).

In der Veterinärmedizin wird Levomethadon als Narkotikum zur Durchführung chirurgischer Eingriffe bei Hunden eingesetzt.

Heroinsubstitution

In der Medizin durchlief man drei Methoden, wie man mit Methadon Heroinabhängige von ihrem eigentlichen Suchtmittel abbringen könnte.

• Bei der Methadonblockade stand der Gedanke im Vordergrund, dem Abhängigen soviel Methadon zu verabreichen, dass das eigentliche Suchtmittel Heroin seine Wirkung nicht mehr entfalten konnte. Auf diese Weise hoffte man, den Süchtigen von der Beschaffung der illegalen Droge abzuhalten.

• Gesellschaftlich bestand jedoch der Anspruch, den Abhängigen vollständig von dem Suchtmittel zu lösen, so dass man recht bald zur Methadonreduktionsmethode, der so genannten Entgiftung, überging. Bei dieser Methode wird anfangs die individuell benötigte Menge an Methadon ermittelt, der zu Behandelnde auf dieser Dosis stabilisiert, um dann im Laufe der Zeit die verabreichte Menge schrittweise zu verringern. Auf diese Weise sollte die Abhängigkeit gelöst werden. Es zeigte sich jedoch, dass viele der so Behandelten wieder rückfällig wurden, indem sie zusätzlich oder im Anschluss wieder Heroin konsumierten. Dieses Zurückfallen wird durch die, auch lange noch nach dem körperlichen Entzug vorhandene, psychische Abhängigkeit verursacht. Diese bewirkt nicht nur ein eingeschränktes, auf Drogen fixiertes Bewusstsein, sondern unter Anderem auch schwere Depressionen.
• Man ging dann über zur Methadonerhaltungsmethode. Hierbei wird lediglich das Heroin durch eine entsprechende Menge Methadon ersetzt. Diese Methode kann nur zum Erfolg führen, wenn gleichzeitig eine komplette Umstellung in der Lebensführung erfolgt. Dazu gehört Distanz zur Szene und eine als sinnvoll empfundene Tätigkeit.

Szenenamen

In deutschen Drogenszenen erhältliches Methadon findet man unter folgenden Bezeichnungen: Dolly, Metha, Pola (für l-Polamidon), Saft, Soße, Methadose, Dolophine, Juice

In der österreichischen Szene: Metha, Hepta

In der Schweizer Szene: Ketis (für Ketalgin), Meti

In den USA: Meth (Vorsicht: Verwechslungsgefahr mit N-Methylamphetamin, das als „Crystal-Meth“ bekannt ist!)

Schwarzmarkt und Missbrauch

Mittlerweile hat sich auf den Drogenszenen auch ein gewisser Markt für den Heroinersatzstoff Methadon gebildet, da einige Substituierte das als Take-Home Verordnung mitgegebenene Methadon verkaufen und sich anschließend Heroin beschaffen. Laut einer Befragung von Drogenkonsumenten der Berliner Fixpunkt e.V. in deren Einrichtungen benutzt ein gutes Drittel des betroffenen Klientels das Substitut zum intravenösen Konsum, meist in Verbindung mit Tabletten vom Benzodiazepin-Typ wie z.B. Rohypnol/Fluninoc (Wirkstoff Flunitrazepam) oder Valium (Wirkstoff Diazepam). Der Preis für einen Milliliter bewegt sich zwischen 1,00 € und 7,00 €, je nach dem ob es sich um Methadon-Sirup oder L-Polamidon handelt und wie hoch das Schwarzmarktangebot ist.
In Österreich und einigen deutschen Substitutionspraxen muss der Patient wegen des starken Anstieges des Schwarzmarktes mittlerweile täglich seine Substitution persönlich abholen. Für kranke Menschen, die sich nicht mehr so gut bewegen können, und in Ausnahmesituationen wie einem familiären Notfall besteht jedoch die Möglichkeit, das Medikament gegen ärztliche Bescheinigung für mehrere Tage mit nach Hause zu bekommen.

Graumarkt und Substitutionserweiterung

Abgeleitet vom niederländischen Ausdruck „grijze markt“ lässt sich der Straßenhandel mit Methadon auch als „Graumarkt“ bezeichnen. Graumarkt weist auf Medikamente, die ursprünglich aus einer legalen Behandlung stammen, während der Schwarzmarkt ausschließlich illegale Strukturen hat. Die Unterscheidung ist nicht nur auf dem Papier wichtig, sondern auch in der Praxis, da der Graumarkt andere Interventionen möglich macht als der Schwarzmarkt. In den Niederlanden, speziell in Amsterdam, ist der Graumarkt ein altes Phänomen. Er ist lokalisierbar, in der Nähe des Schwarzmarktes gelegen und durchgängig sind dort Methadonpillen billig zu erwerben. Es gibt nicht wenige Stimmen, die dem Graumarkt eine positive und sinnvolle Funktion zuweisen; er sei ein „Glück im Unglück“. Konkret stellt er eine Ausweitung und Flexibilisierung der staatlichen Substitution dar. Es können sich Gruppen, die nicht in der Substitution aufgenommen sind, hier selbst versorgen. Einen weiteren positiven Einfluss wird dem Graumarkt dahingehend zugeschrieben, dass er durch das Konkurrenzangebot mit dafür verantwortlich ist, dass die Qualität des Schwarzmarktes durchgängig gut und gleichmäßig ist. Dies wiederum soll einen positiven Einfluss auf die Vermeidung von Überdosierungen auf Grund unerkannter Stoffschwankungen haben. Den oben beschriebenen, sicherlich riskanten, intravenösen Methadonkonsum hat man – weitgehend erfolgreich – durch den Einsatz von Methadonpillen ausgeschlossen.

LAAM

Eine speziell auf den Substitutionszweck ausgerichtete Weiterentwicklung des Methadons ist/war das Analgetikum Levo-alpha-acetyl-methadol (LAAM). Es hat eine dreimal so lange Wirkungsdauer bzw. Halbwertszeit wie Methadon. Gemäß englischer Wikipedia wurde es aufgrund von Nebenwirkungen vom Markt zurückgezogen.^[8]

Siehe auch

• Buprenorphin
• Ibogain, 18-Methoxycoronaridin
• Ultra Rapid Opiate Detoxification

Quellen

1. ↑ ^{a b} Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): EUROPÄISCHE PHARMAKOPÖE 5. AUSGABE. 5.0 - 5.7, 2006. 
2. ↑ ^{a b c d e} Kuhnert-Brandstätter, M.; Friedl, L.: Beitrag zur thermischen Analyse und zur Polymorphie optischer Antipoden: Pantolacton, Methadon und Usninsäure, Mikrochim. Acta 1979 II, 97-110
3. ↑ ^{a b c d} Methadon bei ChemIDplus
4. ↑ ^{a b} Sicherheitsdatenblatt für Methadone Hydrochloride – Sigma-Aldrich 07.01.2008
5. ↑ E. Breitmaier: Alkaloide, Teubner-Verlag, 1997, S.158
6. ↑ Merck & Co., US 2 644 010, 1953
7. ↑ Pressemitteilung der Uni Ulm vom 04.08.2008
8. ↑ en.wp

Weblinks

• Index Methadon-/Substitutionsbehandlung
• Methadon bei Erowid (englisch)

Literatur

• Hans V. Happel, Frank Männike: Über-Leben mit Methadon. Für eine alternative Drogenpolitik. Konkret Literatur, Hamburg 1992, ISBN 3-89458-116-6
• Sandra Trkulja: Bestimmung und Auswertung von Enantiomeren in Körperflüssigkeiten bei der Methadonsubstitution. [Diss. Tübingen]. Shaker, Aachen 2003, ISBN 3-8322-2291-X
• Torsten Schmidt: Drogenhilfe und Graumarkt: Beispiele Amsterdam und Bremen. [Diss. Bremen] Leske + Budrich, Opladen 2002, ISBN 3-8100-3403-7
• U. Honegger, A. Seidenberg: Methadon, Heroin und andere Opioide: Medizinisches Manual für die ambulante opioidgestützte Behandlung. Huber, Bern u.a. 1998, ISBN 3-456-82908-6
• R. Gerlach, H. Stöver: Vom Tabu zur Normalität – 20 Jahre Substitution in Deutschland. Lambertus, Freiburg i.Br. 2005, ISBN 3-7841-1605-1

Bitte beachte den Hinweis zu Gesundheitsthemen!