- Protein Phosphatase 2B
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Calcineurin 
Bändermodell des Heterodimer Aα+B1 (von oben/frontal) nach PDB 1AUI Größe ca. 690 = ca. 520+170 Aminosäuren Struktur A+B (α/β/γ+1/2) Kofaktor Fe3+, Zn2+, Calmodulin (A); 4 Ca2+ (B) Isoformen 3*2 Bezeichner Gen-Name(n) PPP3CA, PPP3CB, PPP3CC, PPP3R1, PPP3R2 Enzymklassifikation EC, Kategorie 3.1.3.16 Phosphatase Reaktionsart Dephosphorylierung Substrat Serin-/Threoninphosphat + H2O Produkte Serin/Threonin + Phosphat Calcineurin ist eine Phosphatase (Enzym), welche in der Regulation der Immunantwort eine Schlüsselrolle spielt. Sie ist auch als Protein Phosphatase 3 (PPP3) bekannt. Einige immunsupprimierende Medikamente wie Tacrolimus üben ihre Wirkung durch die Hemmung von Calcineurin aus.
Inhaltsverzeichnis
Funktion
Calcineurin dephosphoryliert NF-AT (nuclear factor of activated T cells), einen Transkriptionsfaktor von T-Lymphozyten, welcher die Transkription diverser charakteristischer Gene, die unter anderem für die Synthese von Interleukinen verantwortlich sind, einleitet. Dadurch wird die Immunantwort der aktivierten T-Lymphozyten eingeleitet und verstärkt.
Aktivierungswege
Zum einen erfolgt die Aktivierung durch einen Calcium-Calmodulin-abhängigen Signalweg. Durch Bindung dieser beiden Komponenten erfährt Calcineurin eine strukturelle Veränderung, wodurch die autoinhibitorische Domäne, die C-terminal innerhalb der Calcineurin-Sequenz lokalisiert ist, das Phosphatase-Pattern freilegt. Erst durch diese Konformationsänderung wird die Dephosphorylierung von NF-AT möglich.
Ein zweiter Aktivierungsmechanismus beruht auf der gezielten Proteolyse der autoinhibitorischen Domäne durch Calpain. Hierdurch wird Calcineurin konstitutiv aktiviert.
Neben NF-AT wird nach aktuellen Erkenntnissen auch Calcineurin in den Zellkern transportiert, wobei die genaue nukleäre Funktion von Calcineurin noch ungeklärt ist. Die essentielle Bedeutung für die volle transkriptionelle Aktivität der Calcineurin-NF-AT-Signalkaskade ist jedoch unumstritten.
Struktur
Calcineurin ist aus zwei Untereinheiten aufgebaut, der katalytischen Untereinheit Calcineurin A (ca. 60 kDa) und der regulatorischen Untereinheit Calcineurin B (ca. 19 kDa).
Die regulatorische Untereinheit trägt die Calcium-Bindestellen, wobei die katalytische Untereinheit sowohl die Calcineurin-B- als auch die Calmodulin-Bindestellen trägt.
Man unterscheidet zwischen Calcineurin A α, β und γ (Gene PPP3CA, PPP3CB, PPP3CC), wobei die beiden erst genannten Isoformen ubiquitär, die γ-Isoform lediglich in den Hoden vorkommt. Für Calcineurin B existieren zwei Isoformen Calcineurin B 1 und 2 (mit den Genen PPP3R1 und PPP3R2).
Pharmakologische Beeinflussung
Einige Immunsuppressiva, welche bei Organtransplantationen und Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden, hemmen die Aktivierung des Calcineurins. Die bekanntesten Substanzen mit dieser Wirkung sind Ciclosporin und Tacrolimus.
Calcineurin und Tuberkulose
Calcineurin ist ebenfalls für die Expression von Coronin 1 verantwortlich. Dieses Protein wird von Mycobacterien gebunden und verhindert eine Verdauung durch die zellulären Lysosomen. Durch Hemmung von Calcineurin, z.B. mit Ciclosporin, lässt sich dieser Mechanismus unterdrücken. Hierin besteht ein möglicher zukünftiger Therapieansatz gegen die Tuberkulose, welcher bereits an Mäusen erfolgreich getestet wurde (Coronin-Knockouts und Ciclosporin behandelte Exemplare).
Literatur
- G.R. Crabtree: Generic signals and specific outcomes: signaling through Ca2+, calcineurin, and NF-AT. In Cell. 1999 Mar 5;96(5):611-4. PMID 10089876
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