Pyrazolon

Nichtopioid-Analgetika (Syn. nichtopioide Analgetika) sind schmerzstillende Arzneimittel (Analgetika), die ihre Wirkung durch Unterdrückung schmerzauslösender biochemischer Prozesse entfalten. Die Namensgebung grenzt die Substanzgruppe von den an Opioidrezeptoren wirkenden Opioiden ab.

Die nichtopioiden Analgetika wirken über eine Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX) und somit über eine Prostaglandin-Synthesehemmung analgetisch, antipyretisch und antiphlogistisch. In der Entwicklung sind neuerdings Substanzen, die als Lipoxygenase-Hemmstoffe wirken.

Die nichtopioiden Analgetika wurden auch als periphere Analgetika bezeichnet; dies im Gegensatz zu den Opioiden, die im zentralen Nervensystem wirken. Für einige dieser Substanzen sind jedoch zentrale Wirkeigenschaften gesichert, so dass diese Bezeichnung verlassen wurde.

Nichtopioide Analgetika sind zum Großteil in Deutschland frei verkäuflich.

Wirkungsmechanismus

Der Wirkungsmechanismus der Nichtopioid-Analgetika ist nicht einheitlich. Die meisten hemmen durch Blockade der Cyclooxygenasen COX-1 und COX-2 die Synthese der Prostaglandine, die bei einer Gewebeschädigung als entzündungsfördernde Substanzen gebildet werden. Dazu gehören neben den Prostaglandinen sowie den daraus abgeleiteten Prostacyclinen und Thromboxanen auch Leukotriene.

Diese Substanzen greifen in unterschiedlichem Maße in elementare Körperfunktionen ein. So beeinflussen sie

• Nierendurchblutung,
• Natriumausscheidung,
• Thrombozytenaggregation,
• Bronchialtonus,
• Darmtonus und
• Uteruskontraktion.

Im Zusammenhang mit der Schmerzentstehung und -unterhaltung spielen Einflüsse auf Gefäßtonus, Chemotaxis und Gefäßpermeabilität eine Rolle. Diese Prozesse sind entscheidend für Entzündungsprozesse.

Die Prostaglandine sind im Zusammenhang mit den Nichtopioid-Analgetika von besonderem Interesse. Sie beeinflussen neben Entzündungsvorgängen noch andere physiologische Funktionen. So spielen sie eine schützende Rolle für die Magenschleimhaut (Säureschutz) und die Nierenfunktion (Natrium- und Wasserauscheidung).

Dabei sind zwei Aspekte zu beachten:

1. Es gibt mehrere Prostaglandine. Sie entfalten an verschiedenen Wirkorten unterschiedliche Wirkungen
2. Es gibt mindestens zwei Arten der Cyclooxygenase (eher drei), die für verschiedene Synthesewege der Prostaglandine stehen. So spielt die Cyklooxygenase 2 (COX-2) eine Rolle bei der Synthese der Entzündungsmediatoren, die COX-1 ist entscheidend für die Synthese der Prostaglandine, die für den Schleimhautschutz, die Blutgerinnung (Blutplättchenaggregation) und die Regulation des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes stehen.

Die nichtopioiden Analgetika, die das Enzym Cyclooxygenase hemmen, werden als Prostaglandinsynthesehemmer bezeichnet.

Klassifikation

Chemische Klassifikation der nichtopioiden Analgetika

Bei den Nichtopioid-Analgetika handelt es sich um eine chemisch heterogene Substanzgruppe.

Saure antiphlogistische antipyretische Analgetika

Saure antiphlogistische antipyretische Analgetika sind Säuren. Sie reichern sich deshalb und wegen ihrer hohen Eiweißbindung besonders in Gewebe mit niedrigem pH-Wert an (in nichtdissoziierter Form). Aus diesem Grund sind sie in besonders hohen Konzentrationen in entzündetem Gewebe nachweisbar, wo sie der Entzündung entgegenwirken.

Hohe Konzentrationen ergeben sich auch in der Magenschleimhaut und in den Nieren. Aus dieser Tatsache ergeben sich wesentliche Nebenwirkungen. So geht durch Wegfall der lokalen Prostaglandinsynthese deren magenschleimhautschützende Wirkung (verminderte Schleimproduktion und verminderte Durchblutung der Magenwand) verloren, was zu Magenulzerationen (Magenulkus, ulcus ventriculi) und späterer Magenblutung führen kann.

Aus historischen Gründen werden die sauren antiphlogistischen antipyretischen Analgetika auch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) bzw. NSAID (non steroidal anti-inflammatory drug) genannt. Ursprünglich wurden Steroide zur Behandlung der chronischen Entzündung beim Rheumatismus eingesetzt. Mit der Entdeckung der entzündungshemmenden Eigenschaft der nichtopioiden Analgetika hielten nun letztere Substanzen zunächst Einzug in die Rheuma-Behandlung. Erst später wurden sie verbreitete Schmerz- und Fiebermittel.

Salicylate

Zur Substanzgruppe der Salicylate gehören:

1. Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin^®), wichtigster Vertreter
2. 5-Aminosalicylsäure (Mesalazin), entzündungshemmendes Darmmittel
3. Diflunisal, in Deutschland nicht erhältlich
4. Ethenzamid (2-Ethoxybenzamid), nur als Kombinationspartner in einem Grippemittel
5. Salicylamid, in Deutschland nicht erhältlich
6. Salacetamid, in Deutschland nicht erhältlich

Acetylsalicylsäure (ASS) – seit 1899 als Arzneimittel eingeführt – ist für die orale und intravenöse Verabreichung verfügbar. Außer der Anwendung bei entzündungsbedingtem Schmerz bietet sich durch die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung die Anwendung zur Vorbeugung von Mikroembolien im Zusammenhang mit Herzinfarkt und zerebralem ischämischen Insult (Schlaganfall) an.

Anthranilsäure-Derivate

Anthranilsäure-Derivate sind strukturell eng mit den Salicylsäurederivaten verwandt. Hierzu gehören:

1. Etofenamat, (Rheumon^®)
2. Mefenaminsäure
3. Flufenaminsäure
4. Tolfenaminsäure
5. Meclofenaminsäure

Arylessigsäure-Derivate

Zu den Arylessigsäure-Derivaten gehören:

1. Diclofenac (Voltaren^®)
2. Indometacin
3. Aceclofenac (Beofenac^®), soll knorpelaufbauend wirken
4. Acemetacin, (Rantudil^®), Prodrug
5. Lonazolac (Argun^®)
6. Tolmetin, in Deutschland nicht erhältlich
7. Ketolorac, nur in Augentropfen verwendet
8. Lumiracoxib, (Prexige^®), starke COX-2-hemmende Wirkung (→ Coxibe)
9. Bufexamac
10. Felbinac, (Spalt^® Mobil Schmerzgel)

Diclofenac kann zu Leber- und Nierenschädigung führen sowie typischerweise zu Magenschleimhautschädigung (verminderte Schutzwirkung der Prostaglandine dort).

Arylpropionsäure-Derivate

Ibuprofen
Indikation
Wirkung	analgetisch, entzündungshemmend, (fiebersenkend)
Nebenwirkungen	Synergismus mit Cumarinen
Kontraindikation

Zu de Arylpropionsäure-Derivaten gehören:

1. Ibuprofen (Aktren^®, Dolormin^®, Advil^®, Spalt^® Flüssigkapseln)
2. Ketoprofen, (Gabrilen^®)
3. Naproxen (Aleve^®)
4. Dexketoprofen (Sympal^®), nur Analgetikum
5. Flurbiprofen
6. Dexibuprofen
7. Tiaprofensäure

Ibuprofen wird gern zur Therapie chronischer Gelenkschmerzen (z. B. Rückenschmerzen) verabfolgt.

Dexketoprofen und Dexibuprofen sind die optisch rechtsdrehenden Enantiomere der Racemate Ketoprofen bzw. Ibuprofen. Obwohl auf die allgemeine Gefährdung hinsichtlich eines akuten Nierenversagens durch alle NSAR hingewiesen wird, kann das Mittel gut in der postoperativen Schmerztherapie eingesetzt werden. Günstig ist sein schneller Wirkungseintritt, der etwa 15 Minuten nach oraler Gabe einsetzt (Zum Vergleich: Paracetamol oral nach 2 Stunden). Eine Injektionslösung liegt inzwischen auch vor für die i. v.- oder i. m.-Gabe bei mittelstarken bis starken Schmerzen.

Oxicame

Zu den Oxicamen gehören:

1. Piroxicam, (Felden^®)
2. Meloxicam, (Mobec^®)
3. Lornoxicam
4. Isoxicam
5. Tenoxicam

Pyrazolidindione

Pyrazolidindione sind vom Grundgerüst ähnlich den Pyrazolonen, allerdings sauer und damit zu den NSAR zu zählen. Vertreter sind:

1. Phenylbutazon (Ambene^®)
2. Oxyphenbutazon, in Deutschland nicht erhältlich
3. Kebuzon, in Deutschland nicht erhältlich
4. Sulfinpyrazon, in Deutschland nicht erhältlich
5. Mofebutazon (Mofesal^®)
6. Azapropazon, in Deutschland nicht erhältlich

Diese Arzneistoffe erfahren aufgrund schwerer Nebenwirkungen (Agranulozytose) nur stark eingeschränkte Anwendung.

Nichtsaure antipyretische bzw. antiphlogistische antipyretische Analgetika

Die nichtsauren antipyretischen Analgetika verteilen sich im Gegensatz zu den sauren Analgetika weitgehend gleichmäßig im Organismus. Sie sind deshalb zur Therapie entzündungsunabhängiger Schmerzen (z. B. postoperative Zustände) gut geeignet. Beispiel ist Paracetamol.

Die bei den sauren Analgetika gefürchteten Nebenwirkungen auf die Niere (akutes und chronisches Nierenversagen) sind bei den nichtsauren Analgetika eher nicht zu erwarten.

Coxibe

Coxibe sind COX-2-Hemmer. Zu ihnen gehören:

1. Rofecoxib, (Vioxx^®), auf Grund von Herz- und Kreislaufschäden vom Markt genommen.
2. Celecoxib, (Celebrex^®)
3. Parecoxib, (Dynastat^®), in der Schweiz auf Grund von Herz- und Kreislaufschäden vom Markt genommen.
4. Valdecoxib, (Bextra^®), auf Grund von Herz-und Kreislaufschäden sowie starken Hautreaktionen vom Markt genommen.
5. Etoricoxib, (Arcoxia^®)
6. Lumiracoxib, s.o.

Coxibe hemmen selektiv die Cyclooxygenase 2, sie werden deshalb auch COX-2-Blocker genannt. Mit der Hemmung der COX-2 wird die Synthese der Prostaglandine unterbunden, die im Sinne der Entzündungsantwort fungieren. Die Prostaglandine, die für den Magenschutz und die Blutplättchenaggregation verantwortlich sind, werden weniger beeinflusst. Damit wäre das größte Problem der Langzeitanwendung von NSAR, die Entwicklung von Gastritis und Magenblutung, unterbunden.

Die Hoffnungen auf größte Nebenwirkungsfreiheit der Coxibe haben sich nicht erfüllt. Aus der Erfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen ergibt sich für die Coxibe eine Häufung von Hypertonie und Herzinfarkt bei langdauernder Einnahme. Ob es sich bei diesen Nebenwirkungen um einen Gruppeneffekt nur der Coxibe handelt oder eine Nebenwirkung aller NSAR, ist im Moment Gegenstand weiterer Forschungsarbeiten. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) hat daraus derweil folgende Empfehlungen^[1] abgeleitet:

• Coxibe sind bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen kontraindiziert,
• Eine relative Kontraindikation besteht bei Patienten mit einem Lebensalter über 65 Jahre,
• Die Anwendung ist zeitlich auf höchstens sechs Monate zu begrenzen,
• Relative Kontraindikation besteht in der perioperativen Therapie,
• Bei Patienten mit kardiovaskulären und gastrointestinalen Risiken sollte bis zur Konkretisierung der Kenntnisse auf NSAR mit Magenschutz oder ähnliches ausgewichen werden.

Aminophenole

Zu dieser Gruppe gehört Paracetamol (Perfalgan^®, Vivimed^®, Ben-u-ron^®).

Es ist in seiner intravenösen Form besonders gut zur postoperativen Schmerztherapie geeignet. In der Kinderheilkunde hat es sich fest etabliert, allerdings eher aufgrund des Fehlens von Alternativen.Bei Überschreitung der Tageshöchstdosis kann es zu Leberzellnekrosen, Leberkoma und zum Tod kommen. Bei Lebervorschädigung treten diese Effekte eher auf, weshalb es sich hier um eine Kontraindikation für den Einsatz von Paracetamol handelt.

Pyrazolone

Zu dieser Gruppe gehören:

• Phenazon, (Migräne-Kranit^®, Eu-Med^®)
• Propyphenazon, (Optalidon^®)
• Metamizol, (Novalgin^®)
• Aminophenazon, in Deutschland nicht auf dem Markt

Das 1883 von Ludwig Knorr synthetisierte Phenazon ist einer der ersten synthetischen Arzneistoffe. Aminophenazon als Weiterentwicklung von Phenazon darf aufgrund des kanzerogenen Metaboliten Dimethylnitrosamin nur noch veterinär verwendet werden und wird in Kombinationspräparaten seit 1977 durch Propyphenazon ersetzt. Eine ähnliche Struktur hat Ramifenazon, ein Derivat, das als Salz verabreicht wird und dementsprechend wasserlöslich parenterale Applikation erlaubt ist Metamizol (Novalgin^®). Außerdem besitzt Metamizol eine gute spasmolytische Aktivität auf die glatte Muskulatur. Ein zweites Pyrazolonderivat mit dieser Eigenschaft ist Piperylon.

Nach Gabe von Metamizol sind Agranulozytosen angeblich relativ häufig (1:1.000.000 bis 1:5.000). Aus diesem Grund ist die Substanz in den USA, England und anderen Ländern nicht mehr zugelassen. Die darüber publizierten Statistiken sind umstritten. Man geht heute davon aus, dass diese Nebenwirkung selten auftritt: etwa 1:100.000 bis 1:1.000.000 Anwendungen. In einigen Ländern wie z. B. in Deutschland wurde im August 1982 vom Bundesgesundheitsamt die Zulassung von 80 Pyrazolon-haltige Kombinationspräparate widerrufen, nachdem sie in Verdacht standen in seltenen Fällen Blutbildschädigungen und Schockzustände auszulösen. Heute ist u.a. noch Metamizol als Analgetikum weit verbreitet, da die Agranulozytose als selten und reversibel angesehen wird. Es wird wegen seiner guten Magenverträglichkeit, wegen seiner guten Wirksamkeit und wegen seines geringen Suchtpotentials geschätzt.

Praktiker empfehlen die häufige Kontrolle des Blutbildes bei Anwendung über mehrere Tage sowie vor der Anwendung eine Aufklärung der Patienten über die genannten Nebenwirkungen.

Analgetisch wird Metamizol die gleiche Potenz wie Tramadol zugeschrieben, wobei dem Metamizol die subjektive Beeinträchtigung des Opioids fehlt.

Nichtopioide Analgetika ohne antiphlogistische und antipyretische Eigenschaften

Zu dieser Gruppe gehört Flupirtin (Katadolon^®).

Flupirtin hat neben einer mittelstarken bis starken analgetischen Wirkung – vergleichbar mit Tramadol – einen zentralen muskelentkrampfenden Effekt auf die Skelettmuskulatur. Die orale Einzeldosis beträgt 100 mg bis zu viermal täglich, die Tageshöchstdosis 600 mg. Es wird bei akuten und chronischen Schmerzen eingesetzt z. B.:

• schmerzhaften Muskelverspannungen der Halte- und Bewegungsmuskulatur
• Spannungskopfschmerzen
• Tumorschmerzen
• Dysmenorrhoe
• Schmerzen nach traumatologischen/orthopädischen Operationen und Verletzungen.

Als Nebenwirkungen treten Müdigkeit (10–25 %) und Schwindel (5 %) auf. Außerdem kann sich der Urin grün verfärben (ohne irgendwelche klinischen Konsequenzen).

Kombinationspräparate

In vielen Medikamenten sind verschiedene Nichtopioid-Analgetika miteinander und/oder zusätzlich mit Coffein kombiniert. Die Kombination aus Acetylsalicylsäure 250 mg, Paracetamol 200 mg und Coffein 50 mg ist am weitesten verbreitet und zum Beispiel enthalten in Boxonal N^®, Neuralgin^®, Ratiopyrin^®, Thomapyrin^®, Titralgan^®. Die gleiche Kombination mit 250mg Paracetamol (Thomapyrin^® intensiv) hat zusätzlich die Indikation Migräne. Auch die Kombinationen aus Acetylsalicylsäure 300 mg und Paracetamol 300 mg (Spalt^® Tabletten) oder Acetylsalicylsäure 500 mg und Coffein 50 mg (Doppelspalt^®) sind erhältlich. Diese Kombinationen sind in der Fachwelt äußerst umstritten.

Mehrere Studien (z. B. Diener et al., 2005) und mindestens eine Metastudie bestätigen eine überadditive Wirkungsverstärkung. Auch die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollen weniger schwer ausfallen, da die Einzelsubstanzen niedriger dosiert sind als in Monopräparaten. Mehrere Fachgesellschaften für Kopfschmerz und Migräne haben daraufhin die ASS/Paracetamol/Coffein-Kombination als Mittel der ersten Wahl in ihre Leitlinien aufgenommen. Obwohl die Empfehlungen z. B. der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft nach eigenen Angaben streng evidenz-basiert sein sollen, wird die Unabhängigkeit aber immer wieder angezweifelt.

Andererseits gibt es eine breit gefächerte Gegnerschaft. Zum Einen gibt es hier das Argument, dass Kombinationspräparate prinzipiell abzulehnen seien, weil evtl. entstehende Komplikation schwieriger zu behandeln sind. Erwiesen ist auch, dass diese Kombinationspräparate häufiger missbräuchlich, d. h. zu lange und zu oft, eingenommen werden als die entsprechenden Monopräparate. Ob der Missbrauch aber ursächlich durch die Kombination an sich (zum Beispiel durch den leicht anregenden Effekt des Coffeins) oder durch die überlegene Wirksamkeit und bessere Verträglichkeit im Vergleich zu den Monopräparaten verursacht wird, ist noch nicht endgültig geklärt.

Quellen

1. ↑ Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: Kardiovaskuläre Nebenwirkungen sind ein Klasseneffekt aller Coxibe: Konsequenzen für ihre zukünftige Verordnung. Deutsches Ärzteblatt, 49/2004, S. A3365

Siehe auch

• Nichtsteroidales Antirheumatikum
• Antiphlogistikum

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