Signalkaskade

Als Signaltransduktion bzw. Signalübertragung oder Signalübermittlung werden in der Biochemie und Physiologie Prozesse bezeichnet, mittels derer Zellen zum Beispiel auf äußere Reize reagieren, diese umwandeln und in das Zellinnere weiterleiten. An diesen Prozessen sind oft eine Vielzahl von Enzymen und sekundären Botenstoffen (Second Messenger) in einer oder mehreren nachgeschalteten Ebenen beteiligt (Signalkaskade). Dabei wird teilweise das ursprüngliche Signal verstärkt (Signalamplifikation). Signale mehrerer Signalkaskaden werden oft durch 'Crosstalk' im Zytoplasma oder im Zellkern integriert. Die Gesamtheit der Signalkaskaden in einem Zelltyp wird auch als dessen Signalnetzwerk bezeichnet. Signalnetzwerke sind plastisch, d. h. sie variieren z. B. in verschiedenen Entwicklungsstufen eines Organismus.

Signaltransduktionsvorgänge sind für einzellige Organismen von essentieller Bedeutung, um auf Veränderungen ihrer Umwelt beispielsweise durch Regulation des Stoffwechsels und der Genexpression zu reagieren und ihr Überleben zu sichern. In mehrzelligen Organismen ist die zelluläre Signaltransduktion zusätzlich ein wichtiger Bestandteil der Verarbeitung innerer (z. B. Blutdruck, Hormone und Neurotransmitter) und äußerer Reize (z. B. Sehen, Hören, Riechen). Wichtige biologische Prozesse, die durch Signaltransduktion reguliert werden, sind u. a. Immunreaktion, Sehvorgang, Geruchssinn, Muskelkontraktion, Zellproliferation und Gentranskription.

Stimulation

Der Anfangspunkt eines Signaltransduktionsprozesses ist ein intrazellulärer oder extrazellulärer Stimulus.

Extrazelluläre Stimuli können Substanzen wie Hormone, Wachstumsfaktoren, Extrazelluläre Matrix, Zytokine, Chemokine Neurotransmitter und Neurotrophine sein. Dabei ist aber noch nichts über die molekulare Natur dieser Substanzen gesagt und bei den Signalmolekülen kann es sich um ganze Proteine, Steroide oder kleine organische Moleküle wie Serotonin handeln. Zusätzlich können auch Umweltstimuli die Signaltransduktion in Gang setzen: elektromagnetische Wellen (Licht) stimulieren die Zellen in der Retina, Duftstoffe binden an Duftrezeptoren in der Nase, Hitzeschwankungen werden von sensorischen Neuronen detektiert und auditorische Haarzellen reagieren auf mechanische Reize (Schallwellen).

Intrazelluläre Stimuli, wie z. B. Calciumionen (Ca²⁺), sind oft selbst Bestandteil von Signaltransduktionskaskaden.

Rezeption und Signalweiterleitung

Mit Hilfe von Proteinen in der Zellmembran und innerhalb der Zelle (Rezeptoren) werden die extrazellulären Signale aufgenommen und im Zellinneren verarbeitet. Diese Rezeptoren lassen sich entsprechend ihrer Lokalisation, ihres Aufbaus und ihrer Funktion unterscheiden.

Die Weiterleitung (Transduktion) der von einem Rezeptor aufgenommenen äußeren oder inneren Signale zu Effektorproteinen innerhalb der Zelle ist die eigentliche Aufgabe der Signaltransduktion. Dies erfolgt durch koordinierte Protein-Protein-Interaktionen und einer Aktivierung von zwischengeschalteten Effektoren, welche wiederum weitere Effektoren aktivieren können. Während der Signaltransduktion wird oft auch gleichzeitig das Signal amplifiziert, indem ein aktiviertes Proteinmolekül seinerseits mehrere Effektormoleküle aktivieren kann. Beispielsweise kann ein einziges durch ein Photon aktiviertes Rhodopsinmolekül (der Photorezeptor in der Netzhaut, der für das Sehen verantwortlich ist) bis zu 2000 Transducinmoleküle aktivieren.

Eine besondere Bedeutung kommt den Second Messengern zu, die sekundäre Botenstoffe des Zellstoffwechsels sind. Bekannte Beispiele sind zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP), zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP), Inositoltrisphosphat (IP₃), Diacylglycerol (DAG) und Calciumionen (Ca²⁺). Sie stellen Zwischenstationen der Signaltransduktion dar und können ihrerseits verschiedene Signalwege aktivieren. Sie eignen sich daher als Schnittstellen für verschiedene Signaltransduktionswege und spielen bei der Erforschung von Signaltransduktionsprozessen eine große Rolle. Die vielen Signaltransduktionswege sind untereinander vernetzt und erlauben außerdem zellspezifische Reaktionen.

Cytosolische Rezeptoren

Cytosolische Rezeptoren, wie die Steroidrezeptoren, Retinoidrezeptoren und die lösliche Guanylylcyclase, sind die primären Angriffspunkte von Steroiden, Retinoiden und kleinen, löslichen Gasen wie Stickstoffmonoxid (NO) und Kohlenstoffmonoxid (CO), die auf Grund ihrer Lipophilie bzw. ihrer geringen Molekulgröße die Zellmembran passieren können. Eine Aktivierung von Steroidrezeptoren führt beispielsweise zu einer Bildung von Rezeptordimeren, die nach Bindung an ein Response Element, z. B. Sterol Response Element (SRE) an der DNA selbst als Transkriptionsfaktoren wirken.

Membranständige Rezeptoren

Membranständige Rezeptoren (Transmembranrezeptoren) sind Proteine, welche sowohl eine extrazelluläre Domäne als auch eine intrazelluläre Domäne besitzen (und dazwischen mindestens ein Transmembran-Segment). Somit sind sie in der Lage, Signalmoleküle außerhalb der Zelle zu binden und durch eine Konformationsänderung das Signal in die Zelle hinein weiterzuleiten. Dabei ist es wichtig zu erwähnen, dass das Signalmolekül selber die Membran nicht durchdringt, sondern die biochemischen Veränderungen alleine auf der Aktivität des Rezeptors beruhen. Es handelt sich bei diesen Signalmolekülen meist um hydrophile Substanzen, wie z. B. Ionen, Neurotransmitter, Peptidhormone und Wachstumsfaktoren. Die Membranrezeptoren können grob in drei Gruppen unterteilt werden:

Ionenkanäle

Hier lassen sich spannungsgesteuerte und ligandengesteuerte Ionenkanäle unterscheiden. Dabei handelt es sich um transmembrane Proteine, welche aufgrund eines Signals entweder aktiviert oder deaktiviert werden und somit die Permeabilität (Durchlässigkeit) der Membran für bestimmte Ionen vergrößern oder verkleinern. Dies ist insbesondere von großer Bedeutung bei der Weiterleitung und Amplifikation von Nervensignalen.

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

Hauptartikel: G-Protein-gekoppelter Rezeptor

Signalübertragung über Rezeptor, G-Protein, Adenylylcyclase, cAMP, A-Kinase, Transkriptionsfaktor

Zu den am meisten untersuchten Signaltransduktionswegen zählen die Signalwege über G-Proteine. Sie sind an physiologischen Prozessen, wie beispielsweise dem Sehen (über die visuelle Signaltransduktion), Riechen und an der Wirkung zahlreicher Hormone und Neurotransmitter beteiligt. Ein aktivierter G-Protein-gekoppelter Rezeptor wirkt dadurch, dass er die α-Untereinheit eines heterotrimeren G-Proteins dazu anregt, ihr gebundenes GDP gegen GTP auszutauschen (somit wirkt der Rezeptor als GEF: Guanine nucleotide exchange factor, GTP-Austauschfaktor), woraufhin das G-Protein in seine Untereinheiten α und βγ zerfällt (diese beiden aktiven Untereinheiten leiten dann das Signal weiter).

Beispielsweise aktivieren G_s/olf-Proteine die Adenylylcyclase, welche den Proteinkinase-A-aktivierenden Second Messenger zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) synthetisiert. G_q/11-Proteine aktivieren die Phospholipase C, welche aus Membranlipiden die Second Messenger Inositoltrisphosphat und Diacylglycerol bildet. Die G_12/13-Proteine können über eine Aktivierung von Rho-GTPase verschiedene andere Signaltransduktionswege regulieren,. G_i/o-Proteine können einerseits über ihre α-Untereinheit die Adenylylcyclase hemmen und andererseits über ihre βγ-Untereinheit die Phosphoinositid-3-Kinase stimulieren.

Enzym-gekoppelte Signalwege

Enzym-gekoppelte Rezeptoren sind die dritten wichtigen Zelloberflächen-Rezeptoren und sie werden in 6 Klassen gegliedert:

• Rezeptor-Tyrosinkinasen welche zum Beispiel den MAP-Kinase-Weg und den PI 3-Kinase Signalweg aktivieren.
• Tyrosinkinase-gekoppelte Rezeptoren; hierzu sind viel Zytokin-rezeptoren zu rechnen, die JAK-STAT-Signalwege aktivieren.
• Tyrosin-Phosphatase, dazu gehoeren unter anderem das CD45 Protein und SHP 1/2 als Substrat haben
• Rezeptor-Serin/Threoninkinasen. hier ist der TGF-Signalweg anzusiedeln.
• Membranständige Guanylylzyklasen
• Histidinkinase-gekoppelte Rezeptoren wirken vor allem bei Bakterien und Pflanzen (nicht bei Tieren gefunden)

sowie die weitere Klasse der, vor allem in der Morphogenese und Krebsentstehung wichtigen, auf Proteolyse beruhenden Signalwege. Hierzu gehören unter anderem der Notch-Signalweg, der Wnt-Signalweg, der Hedgehog-Signalweg und der NF-κB-Signalweg.

Weblinks

• Cell Signaling Pathway Slides & Charts (Sigma-Aldrich)
• BioCarta - Charting Pathways of Life

Literatur

• B. Alberts, et al. (2001, 2. Aufl.): Lehrbuch der Molekularen Zellbiologie. Verlag: Wiley-VCH.
• R. Knippers (2006, 9. Aufl.): Molekulare Genetik. Verlag: Thieme.
• S. Schmitz (2007, 1. Aufl.): Der Experimentator: Zellkultur. Spektrum Akademischer Verlag; ISBN 3827415640