Biologische Uhr

Die Chronobiologie (gr. χρόνος chrónos „Zeit“; Biologie = Lehre von der belebten Natur) untersucht die zeitliche Organisation in Physiologie und Verhalten von Organismen. In dieser Organisation spielen Rhythmen, häufig von endogenen (inneren) biologischen Zeitgebern (Uhrsystemen) verursacht, eine große Rolle.

Dabei stehen drei Fragenkomplexe im Mittelpunkt:

1. Welche Art von biologischen Rhythmen gibt es, wie beeinflussen sie unterschiedlichste biologische Abläufe?
2. Ist der Rhythmus endogen? Wenn ja, wo ist der Rhythmus generierende Oszillator, der Schrittmacher lokalisiert und wie funktioniert dieser?
3. Welches sind exogene (äußere), rhythmische Faktoren, die sogenannten Zeitgeber, und wie wirken sie auf die biologische Uhr? Entrainment/Masking

Zeitliche Organisation ist für alle lebenden Organismen von großer Bedeutung. Daher ist es nicht verwunderlich, dass bei allen bis dato untersuchten Lebewesen rhythmische Vorgänge gefunden werden konnten. Viele Vorgänge in Organismen sind zwar voneinander abhängig, schließen sich aber zeitlich aus. Andere Vorgänge müssen nicht nur intern, sondern auch noch mit der Außenwelt abgestimmt werden. Ein probates Hilfsmittel ist Regelmäßigkeit – eine Regelmäßigkeit, die sich in einer breiten Skala biologischer Rhythmen äußert. Das Leben wird durch sich wiederholende Ereignisse gekennzeichnet. Die Periodenlängen für biologische Rhythmen reichen von Millisekunden bis zu Jahren. Zellteilung, Atmung, Herzschlag und Verhalten sind nur einige Beispiele. Für den Menschen wurde in den letzten Jahren die chronobiologische Forschung immer wichtiger, da unsere Lebensweise immer häufiger unserer ‚biologischen Uhr’ zuwider läuft. Außerdem gilt es inzwischen in der Medizin als gesichert, dass der Zeitpunkt der Einnahme von Medikamenten großen Einfluss auf deren Wirksamkeit hat. Bei Chemotherapien kann beispielsweise mit sehr viel geringeren Konzentrationen Zytostatika gearbeitet werden, wenn die zeitlichen Fenster bei der Verabreichung beachtet werden.

Biologische Rhythmen sind empirisch, physiologisch und molekularbiologisch unterlegte Phänomene und vom Biorhythmus zu unterscheiden.

Geschichte der Chronobiologie

Schon im 18. Jahrhundert berichtete der Astronom Jean Jacques d’Ortous de Mairan von täglichen Blattbewegungen der Mimose. Bei Experimenten konnte er zeigen, dass die Blätter auch im Dauerdunkel (DD) tagesrhythmisch weiter schwingen.

Ähnliche Berichte über rhythmische Phänomene stammen unter anderem von Georg Christoph Lichtenberg, Christoph Wilhelm Hufeland, Carl von Linné und Charles Darwin.

Aber erst im 20. Jahrhundert begann die wissenschaftliche Erforschung dieser Phänomene. Zu den Pionieren der Chronobiologie zählen: Wilhelm Pfeffer, Erwin Bünning, Karl von Frisch, Jürgen Aschoff und Colin Pittendrigh.

Eine entscheidende Beobachtung bei circadianen Rhythmen war die Tatsache, dass viele natürliche Rhythmen auch unter konstanten Laborbedingungen in unveränderter Stärke (ungedämpft) weiterschwingen. Die Periodenlänge (τ) ist allerdings nur jeweils 'circa' mit der unter natürlichen Bedingungen vergleichbar. Die Synchronisation der inneren Uhr erfolgt durch "Zeitgeber", zum Beispiel Licht oder Temperatur.

(Quelle: Spork, 2004, Das Uhrwerk der Natur)

Arbeitsmethoden

Erste Aufzeichnungen eines circadianen Rhythmus machte Johann Gottfried Zinn 1759 bei der Gartenbohne. Dazu befestigte er an den Blättern der Pflanze einen Hebelmechanismus, der die tagesperiodischen Bewegungen der Blätter auf eine rotierende Walze übertrug. Senkte sich das Blatt, hinterließ das auf der Walze eine nach oben gerichtete Linie, hob sich das Blatt wieder, zeigte die Linie wieder nach unten. Diese Aufstellung verfolgte er über mehrere Tage, wobei nur die ersten drei Tage das Licht in 12-stündigem Wechsel an und aus ging und ab dem vierten Tag aus blieb. Wäre die Blattbewegung nur auf den Licht-Dunkelwechsel (LD) zurückzuführen, wäre zu erwarten gewesen, dass die Blattbewegungen mit andauernder Dunkelheit (DD) aufhören. Das taten sie nicht. Damit war zumindest Licht als Ursache für diese Bewegungen ausgeschlossen.

A: Bohnenpflanze mit erhobenen Blättern; B: Bohnenpflanze mit hängenden Blättern; Schema; Darunter: Aufzeichnung dieser Bewegung über mehrere Tage, die ersten zwei Tage mit Licht-Dunkel-Wechsel, dann Dauerdunkel

Allerdings wurde noch bis in die 1980er Jahre versucht, andere exogene Ursachen dafür verantwortlich zu machen. Das Spacelab 1 hatte den Schimmelpilz Neurospora mit an Bord, um die circadiane Rhythmik außerhalb der Erde zu testen. Es konnte kein Unterschied zur Kontrollgruppe in Cape Canaveral gefunden werden. Circadiane Rhythmen und mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit auch infradiane und ultradiane Rhythmik sind endogene Phänomene, darüber besteht inzwischen Konsens.

Auffallend ist, dass die meisten anfänglichen Experimente sich auf die funktionale Bedeutung einer circadianen Uhr richteten. Anscheinend konnte nur dann an eine endogene Uhr geglaubt werden, wenn diese für andere Phänomene, beispielsweise die Kompassorientierung bei Zugvögeln, gebraucht wurde.

Eine wichtige Methode bei der Untersuchung dieser Phänomene ist im letzten Jahrhundert das Finden und Selektieren genetischer Mutationen gewesen. Als erstem gelang das Konopka 1970 bei der Taufliege Drosophila melanogaster. Diese kleinen Insekten haben eine starke circadiane Rhythmik beim Schlüpfen der Fliegen aus den Puppen. Dieser Rhythmus beträgt normalerweise circa 24 Stunden. Das heißt, die Fliegen schlüpfen nicht willkürlich über den Tag verteilt, sondern zu einer bestimmten Zeit. Wer um diese Zeit nicht geschlüpft ist, tut es an diesem Tag nicht mehr, sondern am nächsten Tag. Die Nachkommen dieser Fliegen halten es mit dem Schlüpfen so wie ihre Eltern. Konopka konnte eine Variante finden und weiterzüchten, die nicht alle 24 Stunden, sondern alle 19 Stunden schlüpfte – ebenso deren Nachkommen (Pershort), eine Variante die alle 29 Stunden schlüpfte (Perlong), und eine Variante ohne Rhythmus (Per-). Alle diese Varianten hatten einen Defekt auf dem gleichen Genlocus. Ende der 90er Jahre konnten auch bei verschiedenen Säugetieren „clock-Gene“ gefunden werden. (Bmal1, Clock, Per1, Per2, Per3, Cry1, Cry2).

Seit den 1990er Jahren hat sich die Chronobiologie stark interdisziplinär entwickelt. Die Forschung konzentriert sich hier nicht auf eine Methode oder ein Niveau, sondern schöpft ihren Zusammenhang aus einer fundamentalen Fragestellung heraus. Das Fachgebiet verwendet molekuläre, physiologische, ökologische, psychologische und mathematische Methoden und beschäftigt sich mit Pflanzen und Tieren, inklusive dem Menschen. Anwendung findet die Chronobiologie bei Vieh– und Pflanzenzucht, im sozial-medizinischen Sektor, wie Schichtarbeit, Pharmakologie und Psychiatrie, um nur einige zu nennen. Die Verhaltensbiologie wird bei der Entschlüsselung interner Gehirnmechanismen gefordert.

Biologische Rhythmen

Es werden je nach Periodenlänge vier Kategorien unterschieden:

• Infradiane Rhythmen (von lat. infra, unter, und dies, Tag = die Frequenz liegt unter der eines Tages, ein Takt dauert also länger als 24 Stunden). Dazu gehören circannuale Rhythmen, also saisonale Rhythmen wie beispielsweise der Jahreszyklus (ungefähr 365,25 Tage lang) (Vogelzug, Winterschlaf, Mauser), so genannte semilunare Rhythmen, die assoziiert sind mit dem Gezeitenzyklus und zum Beispiel den Abstand zwischen zwei Springfluten (bei Voll- und Neumond) oder zwei Nipptiden (bei Halbmond) takten (ungefähr 14,25 Tage) (Ablaichen der Ährenfische (Grunions) bei Springflut am Strand), oder circalunare Rhythmen, die einem Mondzyklus folgen (ungefähr 28,5 Tage) (Palolowurm).
• Circatidale Rhythmen. Sie folgen der etwa alle 12,5 Stunden wiederkehrenden Folge von Ebbe oder Flut. Sie sind wichtig für viele Bewohner der Brandungszone. Strandlebende Winkerkrabben gehen zum Beispiel nur bei Ebbe auf Nahrungssuche, im Wasser lebende Krebse schwimmen dagegen nur bei Flut im Wasser umher.
• Ultradiane Rhythmen (von lat. ultra, über, und dies, Tag = die Frequenz liegt über der eines Tages, das Ereignis kommt also mehrmals täglich vor, im Allgemeinen ein exaktes Vielfaches eines Tages, was diese Rhythmen von den circatidalen Rhythmen unterscheidet). Rhythmen, die kürzer als 24 Stunden sind, beispielsweise Fresszyklen bei Feldmäusen, der 90-minütige Schlafzyklus des erwachsenen Menschen oder die pulsatile Freisetzung von Hormonen der Hirnanhangdrüse.
• Circadiane Rhythmen (von lat. circa, ungefähr, und dies, Tag). Rhythmen, die circa 24 Stunden lang sind, beispielsweise Schlaf-/Wachzyklus beim Mensch, Blattbewegungen bei Pflanzen.

Am weitaus besten erforscht sind die circadianen Rhythmen. Dies hat natürlich historische Gründe – so sind Tageszyklen noch offensichtlicher als beispielsweise Jahreszyklen, aber auch „Eigennutz“ ist einer der Gründe. Viele Phänomene der circadianen Rhythmen betreffen den Menschen ganz unmittelbar. Daher beziehen sich weitere Ausführungen, sofern nicht anders erwähnt, auf circadiane Rhythmen.

(Quelle: Spork, 2004, Das Uhrwerk der Natur)

Einzeller

Seit den 1940er-Jahren ist bekannt, dass auch Einzeller eine „Innere Uhr“ besitzen. Damit war schon früh deutlich, dass für die Funktion einer Uhr keine Netzwerke benötigt werden. Algen wie Euglena oder Chlamydomonas haben einen circadianen Rhythmus der Phototaxis. Beim Paramecium konnten circadiane Prozesse gefunden werden. Marine Dinoflagellaten, wie zum Beispiel Gonyaulax polyedra, haben ebenfalls eine circadiane Organisation. Sie steigen schon eine Stunde vor Sonnenaufgang an die Wasseroberfläche, wo sie dichte Schwärme bilden und Photosynthese betreiben. Bei günstigen Bedingungen verursachen sie die sogenannte Algenblüte. Noch vor Sonnenuntergang sinken die Einzeller wieder in die Tiefe. Während der Nacht produzieren sie dort mit Hilfe des Luciferasesystems biochemisch Licht, vermutlich um ihre Fressfeinde, Copepoden, abzuwehren. Dieses Verhaltensprogramm verläuft auch im Labor unter konstanten Bedingungen rhythmisch weiter.

Inzwischen konnte auch gezeigt werden, dass Prokaryoten (Bakterien und Cyanobakterien) ebenfalls circadiane Rhythmen haben.

Pflanzen

Bei Pflanzen wurde bis jetzt keine zentrale Steuerung der inneren Uhren oder Schrittmacher gefunden. Zur Zeit wird davon ausgegangen, dass die Steuerung physiologischer Vorgänge, insbesondere der Photosynthese und häufiger, damit verbundener Bewegungen, von mehreren, über die ganze Pflanze verteilten Uhren gesteuert wird.

Für andere, täglich vorkommende Ereignisse, zum Beispiel die Erneuerung des Photosyntheseapparates, konnte auch eine direkte Lichtwirkung auf die Genexpression nachgewiesen werden. Für den Lichtsammelkomplex (Lhc) in den Thylakoidmembranen der Chloroplasten findet täglich eine Proteinsynthese statt. Dabei regelt Licht die Transkription und Translation der beteiligten kernkodierten Gene. So sind bei der Tomate zur Zeit (2004) 19 solcher Lhc-Gene bekannt. Intensive Forschung findet zur Zeit auf dem Gebiet des Transfers solcher Lhc-Gene und ihrer Promotor statt.

Tiere

Bei Tieren konnten im Zentralnervensystem (ZNS) klare Schrittmacherzentren lokalisiert werden. Da, wie oben schon erwähnt, Rhythmen häufig mit Licht assoziiert sind, ist es nicht verwunderlich, dass sich diese Uhren im Bereich des visuellen Systems finden.

Bei Insekten in den optischen Loben
Bei Weichtieren an der Basis der Retina
Bei Wirbeltieren im über der Kreuzung der Sehnerven gelegenen Suprachiasmatischen Nucleus (SCN) und/oder in der Zirbeldrüse (Pinealorgan, Epiphyse). Die Epiphyse produziert das Hormon Melatonin.

Bei Fischen, Amphibien, Reptilien und vielen Vögeln ist das Gewebe der Epiphyse lichtempfindlich, obwohl tief im Hirn verborgen. Außerdem ist sie bei Reptilien und einigen Vögeln noch unabhängig und steuert außer der circadianen Melatoninproduktion auch noch andere circadiane Rhythmen wie zum Beispiel die Körpertemperatur und Nahrungsaufnahme. Man kann davon aus gehen, dass sie entwicklungsgeschichtlich älter ist als der SCN.

Säugetiere

Bei Säugetieren unterliegt das Pinealorgan der Steuerung durch den SCN. Inzwischen gibt es viele Hinweise darauf, dass noch andere Schrittmacher existieren, beispielsweise in der Netzhaut. Wie diese Uhren allerdings genau funktionieren, ist noch unbekannt.

Mensch

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Die Chronobiologie erlangt für den Menschen immer größere Wichtigkeit, da der Lebensstil der Menschen in westlichen Kulturkreisen immer mehr von den Rahmenbedingungen, die die biologische Uhr vorgibt, abweicht. So nimmt beispielsweise der Anteil an Schichtarbeitern zu. Zudem verbringen Menschen immer mehr Zeit in Innenräumen, wo die Lichteinstrahlung selten höher als 500 Lux liegt. Im Freien beträgt die Luxstärke 8.000 Lux bei bedecktem Himmel und bis zu 100.000 Lux an einem Sonnentag. Durch ein fortwährendes Lichtdefizit kann es zu Schlaf- und Essstörungen, Energielosigkeit bis hin zu schweren Depressionen kommen. In nördlichen Ländern (z. B. Norwegen), wo im Winter die Lichtausbeute pro Tag gegen Null tendieren kann, ist inzwischen die Lichttherapie gegen die sogenannte Winterdepression als wirksam anerkannt. Weiter sind häufiges Reisen über mehrere Zeitzonen (das heißt in Ost-West- oder West-Ost-Richtung) eine Irritierung des circadianen System und damit eine Belastung für den gesamten Körper.

In der Bevölkerung können zwei Hauptkategorien von „Chronotypen“ unterschieden werden. Die einen gehen spät zu Bett und stehen entsprechend später auf - die „Eulen“, während die „Lerchen“ früh zu Bett gehen und früher aufstehen. Da diese Unterschiede durch genetische Prädisposition zustande kommen, ist ein „Umerziehen“ so gut wie ausgeschlossen. Das bedeutet, dass ein großer Teil der Bevölkerung ständig 'wider' ihre Anlagen lebt. Bei Jugendlichen, die während der Pubertät tendenziell eher „Eulen“ sind, konnte nachgewiesen werden, dass eine Verschiebung des Schulbeginns um eine Stunde – besonders im Winter - zu allgemeiner Leistungsverbesserung und besserem Gesundheitszustand führte.

(Quellen: u. a. Spork, 2004, Das Uhrwerk der Natur; Spork, 2007, Das Schlafbuch)

Chronobiologische Fachzeitschriften

• Journal of Biological Rhythms
• Chronobiology International

Lehrstühle und Forschungsgruppen in der Chronobiologie

• Zentrum für Chronobiologie, Ludwig-Maximilians-Universität, München
• Centre for Chronobiology, Universitäre Psychiatrische Kliniken, CH-Basel
• AK Neurobiologie Circadianer Rhythmen, Johann W. Goethe Universität, Frankfurt am Main
• Chronobiology Lab, Charité - Universitätsmedizin Berlin
• AG Chronobiologie Prof. Dr. Charlotte Förster - Uni Regensburg
• Institut für Pharmakologie & Toxikologie Mannheim, Prof.Dr.med. Dr.h.c. Björn Lemmer, Universität Heidelberg
• Groningen Center of Behavioural and Cognitive Neuroscience (BCN), Rijksuniversiteit Groningen/Niederlande
• Center for Biological Timing
• Institut für Nichtinvasive Diagnostik, AG Dynamik des menschlichen Organismus Joanneum Research, Weiz, Österreich
• http://www.uni-marburg.de/fb17/forschung/fobericht/stengl

Außerdem wird inzwischen die Chronobiologie an den meisten Universitäten in verschiedenen Fachbereichen (beispielsweise Psychiatrie, Biologie, Anatomie und Psychologie) gelehrt.

Weiterführende Literatur

• Peter Spork: Das Uhrwerk der Natur. Chronobiologie - Leben mit der Zeit. Rowohlt Taschenbuch Verlag, Reinbek 2004, ISBN 3-499-61665-3
• Jürgen Zulley, B. Knab: Unsere Innere Uhr. Herder, Freiburg 2003, ISBN 3-451-05365-9
• Arthur T. Winfree: Biologische Uhren. Zeitstrukturen des Lebendigen. ISBN 3-922508-87-1
• G. Hildebrandt, M. Moser und M. Lehofer: Chronobiologie und Chronomedizin. Hippokrates Verlag, 1998, ISBN 3-7773-1302-5
• Jürgen Aschoff, S. Daan, G.A. Groos (Hrsg.): Vertebrate Circadian Systems. Structure and Physiology, Springer Verlag, ISBN 3-540-11664-8 (englisch)
• Björn Lemmer: Chronopharmakologie. Tagesrhythmen und Arzneimittelwirkung. Stuttgart 2004, ISBN 3-8047-1304-1
• Ludger Rensing, Ulf Meyer-Grahle, Peter Ruoff: Biologische Uhren - Timing-Mechanismen in der Natur. Biologie in unserer Zeit 31(5), S. 305–311 (2001), ISSN 0045-205X
• Dirk Rieger: Die Innere Uhr von Drosophila melanogaster - Synchronisation durch Licht und funktionelle Analyse der circadianen Schrittmacherneurone. Dissertation, Universität Regensburg 2007 (Volltext)
• Gopalaiah Magadi, Kumar Vinod: Biological rhythms. Springer Berlin 2002, ISBN 3-540-42853-4
• Frank Columbus, Kathryn Bailey: Frontiers in chronobiology research. Nova Science Publ., New York 2006, ISBN 1-59454-954-0