Fraktalkine

Dreidimensionale Struktur des Chemokins Interleukin-8 (CXCL8) in seiner dimeren Form

Chemokine (Name abgeleitet aus chemotaktische Zytokine), sind eine Gruppe der Zytokine, also kleine Signalproteine, die bei Zellen eine Wanderungsbewegung (Chemotaxis) auslösen. Die Zellen bewegen sich dabei entlang eines Konzentrationsgradienten zum Ort der höchsten Chemokinkonzentration. Chemokine spielen eine zentrale Rolle bei der Migration von Immunzellen im Gewebe und bei deren Auswanderung aus dem Blut. Manche Chemokine wirken zusätzlich aktivierend auf Immunzellen, und einige sind an der Organentwicklung und der Angiogenese beteiligt. Die ungefähr 50 unterschiedlichen Chemokine werden von Immunzellen und vielen Gewebezellen produziert. Ihre Wirkung entfalten sie nach Bindung an Chemokinrezeptoren, die im Immunsystem weit verbreitet sind. Ohne die von Chemokinen ausgelöste Zellwanderung könnte das Immunsystem nicht funktionieren.

Struktur und Nomenklatur

Dreidimensionaler struktureller Aufbau der Chemokine

Chemokine sind kleine Proteine, die aus ca. 75–125 Aminosäuren bestehen und eine Molmasse von 8 bis 14 kDa aufweisen. Die Aminosäuresequenz ist innerhalb der Chemokinfamilie unterschiedlich konserviert, die Homologie kann weniger als 20 % oder auch mehr als 90 % betragen. Die räumliche Faltung oder Tertiärstruktur hingegen ist streng konserviert: der Amino-Terminus ist ungeordnet, der Hauptkörper wird durch ein dreisträngiges antiparalleles β-Faltblatt gebildet, und der Carboxy-Terminus endet mit einer α-Helix.^[1] Ein weiteres konserviertes Merkmal der Chemokine ist eine Gruppe von Cysteinresten, die eine oder zwei Disulfidbrücken ausbilden können.

Aus der Anzahl und Position der Cysteinreste am Amino-Terminus leitet sich die systematische Nomenklatur der Chemokine ab ^[2]. Vier Unterfamilien lassen sich so unterscheiden: Bei den CC-Chemokinen folgen die ersten beiden Cysteine direkt aufeinander, bei den CXC-Chemokinen sind sie durch eine Aminosäure voneinander getrennt, und bei den CX3C-Chemokinen durch drei Aminosäuren. Bei diesen Chemokinfamilien werden immer zwei Disulfidbrücken gebildet. Im Gegensatz dazu gibt es bei der C-Familie nur ein konserviertes Cystein am Amino-Terminus, und es wird auch nur eine Disulfidbrücke ausgebildet. Die systematischen Namen der einzelnen Chemokine setzen sich aus der Bezeichnung der Familie (CC, CXC, CX3C, XC), dem Buchstaben L für Ligand und einer fortlaufenden Nummerierung zusammen. Daneben werden aber noch häufig die Bezeichnungen verwendet, die ihnen bei der Erstbeschreibung gegeben wurde.

Funktion

Die Hauptfunktion der Chemokine besteht in der Auslösung von Chemotaxis bei Immunzellen. Es lassen sich inflammatorische (oder induzierbare) und homöostatische (oder konstitutive) Chemokine unterscheiden. Die meisten Chemokine sind inflammatorische Zytokine: Ihre Produktion wird z.B. durch eine Verletzung, Infektion oder Entzündung ausgelöst, und ihre Freisetzung lockt Immunzellen an. Sie wirken also wie ein Alarmsignal. Die homöostatischen Chemokine im Gegenteil werden ständig produziert und sind an der Organisation von lymphoiden Organen und der Überwachung von gesundem Gewebe beteiligt. Zu dieser Gruppe gehören CCL18, CCL19, CCL21, CXCL12, CXCL13 und CXCL14. Eine andere Gruppe von Chemokinen kann nicht eindeutig einer der beiden Kategorien zugeordnet werden; dies sind CCL1, CCL17, CCL20, CCL22, CCL25, CXCL9, CXCL10, CXCL11 und CXCL16.

Die Funktion der Chemokine ist nicht zwingend an Formen gebunden, die frei löslich in der Gewebeflüssigkeit oder im Blut schwimmen. Konzentrationsgradienten werden auch durch eine feste Bindung an Gewebestrukturen ausgebildet. Chemokine besitzen viele basische Aminosäuren und sind daher positiv geladen; dies ermöglicht eine feste Bindung an negativ geladenen Zuckermoleküle (Glykosaminoglykane), die auf der Oberfläche von Zellen und bei Proteinen der extrazellulären Matrix weit verbreitet sind. Einige Chemokine wie CCL2, CCL3 und CCL5 verlieren ihre Funktion im Körper, wenn eine Bindung an Glykosaminoglykane nicht mehr möglich ist. Der genaue Zusammenhang zwischen Bindung an Gewebestrukturen und Funktion wird allerdings noch nicht verstanden.

Familien

CC Chemokine
Name	Gene	Andere Name(n)	Uniprot
CCL1	Scya1	I-309, TCA-3	P22362
CCL2	Scya2	MCP-1	P13500
CCL3	Scya3	MIP-1α	P10147
CCL4	Scya4	MIP-1β	P13236
CCL5	Scya5	RANTES	P13501
CCL6	Scya6	C10, MRP-2	P27784
CCL7	Scya7	MARC, MCP-3	P80098
CCL8	Scya8	MCP-2	P80075
CCL9/CCL10	Scya9	MRP-2, CCF18, MIP-1γ	P51670
CCL11	Scya11	Eotaxin	P51671
CCL12	Scya12	MCP-5	Q62401
CCL13	Scya13	MCP-4, NCC-1, Ckβ10	Q99616
CCL14	Scya14	HCC-1, MCIF, Ckβ1, NCC-2, CCL	Q16627
CCL15	Scya15	Leukotactin-1, MIP-5, HCC-2, NCC-3	Q16663
CCL16	Scya16	LEC, NCC-4, LMC, Ckβ12	O15467
CCL17	Scya17	TARC, dendrokine, ABCD-2	Q92583
CCL18	Scya18	PARC, DC-CK1, AMAC-1, Ckβ7, MIP-4	P55774
CCL19	Scya19	ELC, Exodus-3, Ckβ11	Q99731
CCL20	Scya20	LARC, Exodus-1, Ckβ4	P78556
CCL21	Scya21	SLC, 6Ckine, Exodus-2, Ckβ9, TCA-4	O00585
CCL22	Scya22	MDC, DC/β-CK	O00626
CCL23	Scya23	MPIF-1, Ckβ8, MIP-3, MPIF-1	P55773
CCL24	Scya24	Eotaxin-2, MPIF-2, Ckβ6	O00175
CCL25	Scya25	TECK, Ckβ15	O15444
CCL26	Scya26	Eotaxin-3, MIP-4α, IMAC, TSC-1	Q9Y258
CCL27	Scya27	CTACK, ILC, Eskine, PESKY, skinkine	Q9Y4X3
CCL28	Scya28	MEC	Q9NRJ3
CXC Chemokine
Name	Gene	Andere Name(n)	Uniprot
CXCL1	Scyb1	Gro-α, GRO1, NAP-3	P09341
CXCL2	Scyb2	Gro-β, GRO2, MIP-2α	P19875
CXCL3	Scyb3	Gro-γ, GRO3, MIP-2β	P19876
CXCL4	Scyb4	PF-4	P02776
CXCL5	Scyb5	ENA-78	P42830
CXCL6	Scyb6	GCP-2	P80162
CXCL7	Scyb7	NAP-2, CTAPIII, β-Ta, PEP	P02775
CXCL8	Scyb8	IL-8, NAP-1, MDNCF, GCP-1	P10145
CXCL9	Scyb9	MIG, CRG-10	Q07325
CXCL10	Scyb10	IP-10, CRG-2	P02778
CXCL11	Scyb11	I-TAC, β-R1, IP-9	O14625
CXCL12	Scyb12	SDF-1, PBSF	P48061
CXCL13	Scyb13	BCA-1, BLC	O43927
CXCL14	Scyb14	BRAK, bolekine	O95715
CXCL15	Scyb15	Lungkine, WECHE	Q9WVL7
CXCL16	Scyb16	SRPSOX	Q9H2A7
CXCL17	VCC-1	DMC, VCC-1	Q6UXB2
C Chemokine
Name	Gene	Andere Name(n)	Uniprot
XCL1	Scyc1	Lymphotactin α, SCM-1α, ATAC	P47992
XCL2	Scyc2	Lymphotactin β, SCM-1β	Q9UBD3
CX3C Chemokine
Name	Gene	Other name(s)	Uniprot
CX3CL1	Scyd1	Fractalkine, Neurotactin, ABCD-3	P78423

CC-Familie

Beim Menschen hat diese Familie 24 Mitglieder, ihre Wirkung entfalten sie bevorzugt auf Neutrophilen und T-Zellen.

CXC-Familie

Die insgesamt 16 bekannten CXC-Chemokine des Menschen können durch die Ab- oder Anwesenheit weiterer struktureller Merkmale, wie beispielsweise das aus drei Aminsäuren bestehende ELR-Motiv, unterteilt werden. ELR-positive CXC-Chemokine gelten als potente Promotoren der Angiogenese, während ELR-negative CXC-Chemokine zumeist eine antiangiogenetische Wirkung besitzen^[3]. Die Rezeptoren für diese Chemokine finden sich oft auf Monozyten, Eosinophilen, Basophilen und T-Zellen.

CX3C-Familie

Das vor kurzem klonierte Chemokin „Fraktalkin“ (Bazan et al., 1997) ist das einzige Mitglied dieser Familie. Charakteristisch für Fraktalkin ist ein CX3C-Motiv und die Expression der Chemokindomäne über einen mucinähnlichen, membranverankerten Proteinstrang. Das Gen, das für das CX3C-Chemokin kodiert, ist auf dem Chromosom 16 lokalisiert. Fraktalkin wird membranständig auf aktivierten Endothelzellen exprimiert und kann in die Umgebung sezerniert werden. Sie kommen also als membrangebundene oder lösliche Moleküle vor. Fraktalkine wirken auf T-Lymphozyten und Monozyten. Lösliche Fraktalkine regulieren die Leukozytenmigration. Die membranständige Form vermittelt eine verstärkte Adhärenz der T-Zellen und Monozyten. Somit sind Fraktalkine in der Lage, direkt auf den Schritt der Leukozytenextravasation einzuwirken, bei dem die Zelle vom Rollen am Endothel in eine feste Adhäsion überführt wird, der die anschließende Diapedese ins Gewebe folgt. Außerdem ist die Expression der Fraktalkine im Gehirn beobachtet worden (Pan et al., 1997). Sie findet sich auf aktivierten Mikrogliazellen, was darauf schließen lässt, dass es bei Entzündungsprozessen im zentralen Nervensystem eine Rolle spielt. Außerdem wird die Chemotaxis und Aktivierung von neutrophilen Granulozyten im Gehirn von Fraktalkinen beeinflusst.

C-Familie

XCL1 (auch Lymphotactin oder ATAC) wird vor allem von aktivierten CD8 T-Zellen und von NK-Zellen freigesetzt. Beim Menschen gibt es noch ein zweites Gen (XCL2), das bis auf zwei Aminosäuren identisch mit XCL1 ist.

Literatur

• Charles A. Janeway, Paul Travers, Mark Walport: Immunobiology. B&T; 6. Auflage (2005), ISBN 0815341016
• S. J. Allen et al.: Chemokine: receptor structure, interactions, and antagonism. In: Annu.Rev.Immunol. Bd. 25, 2007, S. 787-820. Abstract

Quellen

1. ↑ E. J. Fernandez et al.: Structure, function, and inhibition of chemokines. In: Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol. Bd. 42, 2002, S. 469-499. Abstract
2. ↑ A. Zlotnik et al.: Chemokines: a new classification system and their role in immunity. In: Immunity. Bd. 12, Nr. 2, 2000, S. 121-127. Abstract
3. ↑ Strieter RM, Polverini PJ, Kunkel SL, et al: The functional role of the ELR motif in CXC chemokine-mediated angiogenesis. In: J. Biol. Chem.. 270, Nr. 45, November 1995, S. 27348–57. PMID 7592998