Fusions-Inhibitor

Entry-Inhibitoren sind Arzneistoffe aus der Gruppe der Virostatika. Sie inhibitieren (unterbrechen) den Eintritt des Virus in die Wirtszelle. Es gibt drei Schlüsselstellen im Eintrittsvorgang an denen Entry-Inhibitoren ansetzen^[1]:

• Bindung des Virus an den Rezeptor der Wirtszelle
• Bindung an Korezeptoren der Wirtszelle
• Fusion mit der Wirtszelle

Attachmentinhibitoren, Korezeptorantagonisten und Fusionsinhibitoren werden zum jetzigen Zeitpunkt als Entry-Inhibitoren zusammengefasst, obwohl ihre Wirkungsweise sehr unterschiedlich ist. Klar ist, dass sich mit dieser Gruppe zukünftig vielfältige Möglichkeiten und Therapieoptionen eröffnen werden. Andererseits ist zurzeit vieles noch Grundlagenforschung, so dass man davon ausgehen muss, dass viele der heute verfügbaren und getesteten Substanzen, niemals zum Einsatz kommen werden.

Wirkung

Alle nachfolgenden Informationen beziehen sich auf das HIV-1 Virus. Nach dem Wirkansatz unterscheidet man drei verschiedene Gruppen von Entry-Inhibitoren:

Attachment-Inhibitoren

Das Andocken des HIV-Glykoproteins gp120 an den CD4-Rezeptor ist der erste Schritt beim Eintritt in die Zelle. In der Theorie kann der Andockvorgang durch verschiedene Mechanismen gehemmt werden. Eine Möglichkeit ist die Blockierung des CD4-Rezeptor, die andere die des gp120. Beide Möglichkeiten werden derzeit untersucht. Als Folge daraus gliedern sich die Attachment-Inhibitoren erneut, so dass man mittelfristig sicher nicht von einer Substanzklasse sprechen kann ^[2].

Bereits zu Beginn der 90er Jahre wurde mit CD4-Molekülen experimentiert, die das Andocken von HIV verhindern ^[3], ^[4]. Anfängliche Erfolge im Labor erwiesen sich aus verschiedenen Gründen als klinisch nicht replizierbar. Neuen Auftrieb bekam die Forschung an Entry-Inhibitoren mit der Entwicklung des ersten klinisch relevanten Vertreters dieser Gruppe T-20. Die meisten neuen Substanzen sind noch nicht besonders weit entwickelt. Deshalb geht es derzeit eher darum, das Prinzip in Studien zu belegen und Wirkstoffe zu finden, deren Pharmakokinetik einen Einsatz in Praxis zulässt.

Vielversprechende, derzeit in Entwicklung befindliche Substanzen:

TNX-355 ist ein monoklonaler Antikörper. Er bindet direkt an den CD4-Rezeptor und verhindert so den Eintritt von HIV. TNX-355 scheint nicht die Bindung von gp120 an CD4, sondern eher die Bindung von gp120 an die Co-Rezeptoren CCR5 und CXCR4 zu verhindern. Entwickelt wird TNX-355 von Tanox Biosystem. TNX-355 kann nur intravenös verabreicht werden. Die ersten Studien wurden 2004 durchgeführt ^[5], ^[6]. Mittlerweile liegen 48-Wochen-Daten einer placebokontrollierten Phase-II-Studie vor ^[7]. Im Rahmen der Studie wurde Patienten zusätzlich zur ART TNX-335 verabreicht. Das Ergebnis war ein deutlicher und langanhaltender Virusabfall ggü. der Kontrollgruppe.

Eine bislang nicht abschließen geklärte Frage ist, ob die Funktionalität der CD4-Zellen durch den Wirkstoff beeinträchtigt wird. Bislang wurden keine negativen Auswirkungen auf die CD4-Zellen festgestellt. Nach Angaben des Herstellers gibt es eine inverse Korrelation zwischen der Sensitivität für TNX-355 und löslichem CD4. Das lässt annehmen, dass TNX-355-resistente Viren für lösliches CD4 überempfindlich werden. ^[8].

BMS-488043 ist ein Attachment-Inhibitor der Firma BMS. Er bindet spezifisch und reversibel an gp120 von HIV und verhindert das Andocken an die CD4-Zelle. Die ersten klinischen Ergebnisse wurden 2004 veröffentlicht ^[9]. Trotz Problemen wie einer sehr hohen Pillenanzahl und zu erwartender, rascher Resistenzentwicklung, sind die Ergebnisse positiv zu werten.

Korezeptor-Antagonisten

HIV benötigt zusätzlich zum CD4-Rezeptor Korezeptoren um in die Zelle eindringen zu können. Mitte der 90er Jahre wurden die wichtigsten CXCR4 und CCR5 entdeckt (insgesamt gibt es wahrscheinlich mehr als 200). Benannt wurden diese Rezeptoren nach den natürlichen Chemokinen, die normalerweise an sie binden.

HIV-Varianten benutzen entweder CCR5- oder CXCR4-Rezeptoren für den Zelleintritt. Nach dem Rezeptortropismus werden HIV-Varianten als R5 (CCR5) bezeichnet; Viren mit die für CXCR4 nutzen heißen X4-Viren. R5-Viren infizieren vorwiegend Makrophagen (M-trope Viren). X4 Viren infizieren hauptsächlich T-Zellen (T-trope Viren). Studien belegen, dass X4-Viren mit einem schnellen CD4-Zell-Abfall und einer Krankheitsprogression assoziiert sind. ^[10]. Viren die beide Rezeptoren benutzen werden als Dualtrope bezeichnet. Darüber hinaus gibt es Mischpopulationen von R5- und X4-Viren. In den frühen Infektionsstadien findet man zumeist R5-Viren, später die virulenteren X4-Viren.

Je nach Ansatzpunkt lassen sich CCR5- und CXCR4-Antagonisten unterscheiden. Sie blockieren analog zu den natürlichen Chemokinen den jeweiligen Korezeptor. Die Entwicklung von CCR5-Antagonisten ist weiter fortgeschritten als die der CXCR4-Antagonisten. Dies liegt maßgebliche daran, dass durch die Blockade von CCR5 weniger klinische Konsequenzen zu befürchten werden. Bei CXCR4 ist man sich nicht sicher. Im Tierversuch hatte die CXCR4-Blockade weitreichende Konsequenzen.

Durch den Selektionsdruck der einseitigen Supression von R5-Viren (bei Mischpopulationen) wird es voraussichtlich zu einem Shift zu Gunsten der X4-Viren kommen. Derzeit wird angenommen, dadurch allerdings keine X4-Viren "entstehen" ^[11]. In einer klinischen Studie mit Maraviroc kam es - trotz des Shifting-Effektes - sogar zu einer Erhöhung der CD4-Zellen, gegenüber Placebo ^[12].

Befürchtungen, dass die Blockade des CCR5-Rezeptors andere Konsequenzen haben könnte, werden durch den Umstand widerlegt, das Menschen mit einem entsprechenden Defekt völlig gesund sind. Auch die Angst vor Autoimmunreaktionen durch das Andocken, konnte im Tierversuch nicht bestätigt werden ^[13]. In einer Analyse aller Phase-I-II-Studien unter Maraviroc wurden keine negativen Auswirkungen auf Immunfunktionen festgestellt ^[14].

Berichte von Tumorerkrankungen (meist maligne Lymphome) in einer Studie mit Vicriviroc ^[15], geben eher Grund zur Sorge. In anderen Studien wurde diese Häufung nicht beobachtet.

Ein wirtschaftliches Problem könnte die notwendige Testung des Topismus sein. Bislang gibt es keine Standard-Tests. Nur wenige Labore können die Bestimmung vornehmen. Eine Validierung existiert auch für die bisherigen Test-Verfahren nicht. An Tests auf genetischer Basis wird derzeit geforscht.

Fusions-Inhibitoren

Fusions-Inhibitoren verhindern das Eindringen von HIV in die Immunzellen, indem sie das Verschmelzen der Virushülle mit der Zellmembran blockieren.

Nebenwirkungen

Bisher verfügbare Substanzen sind mit mäßigen Nebenwirkungen assoziiert. Aufgrund der deutlichen Heterogenität lässt sich keine globale Aussage für alle Entry-Inhibitoren treffen. Die Zukunft wird zeigen, ob auch Wirkstoffe mit neuen Ansätzen innerhalb der Substanzgruppe ähnlich gut vertragen werden.

Anwendungsgebiete

Sie werden zur Bekämpfung von Viren eingesetzt. Bisher existieren Wirkstoffe gegen HIV.

Resistenzen

Theoretisch besteht auch bei Entry-Inhibitoren die Gefahr der Resistenzbildung. Labortests schließen auch Klassenübergreifende Kreuzresistenzen nicht aus. Allerdings existieren zu diesem Thema bislang keine Studien am Menschen.

Wirkstoffe

• Enfuvirtid
• Maraviroc

Quellen

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2. ↑ Christian Hoffmann; HAART 2007; HIV.NET
3. ↑ Daar ES, Li XL, Moudgil T, Ho DD. High concentrations of recombinant soluble CD4 are required to neutralize primary human immunodeficiency virus type 1 isolates. Proc Natl Acad Sci U S A 1990, 87:6574-6578. http://amedeo.com/lit.php?id=2395859
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Literatur

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Fusions-Inhibitoren

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