Kombi-Therapie

Der Begriff Hochaktive antiretrovirale Therapie, abgekürzt HAART, englisch Highly Active Anti-Retroviral Therapy, bezeichnet eine 1996 eingeführte Kombinationstherapie aus mindestens drei verschiedenen antiretroviralen Medikamenten (ARV) zur Behandlung der HIV-Infektion, die unbehandelt fast immer zum Ausbruch von Aids führt. Neuerdings wird anstatt HAART der neutralere und damit korrektere Begriff cART (combined Anti-Retroviral Therapy) verwendet, in Deutschland wird sie meistens nur Kombinations-Therapie oder kurz Kombi-Therapie genannt.

Konzept/Vorteile/Wirkung

In der Hochaktiven Antiretroviralen Therapie wird der HIV-Patient mit einer Kombination aus drei (oder vier) antiretroviralen Wirkstoffen behandelt; meistens werden Arzneistoffe aus unterschiedlichen Wirkstoffklassen kombiniert: Etablierte Therapieschemata der HAART bestehen aus der Kombination zweier nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitoren(NRTI) mit einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI) oder mit einem Proteasehemmer (PI), dessen pharmakologische Wirksamkeit durch eine geringe Dosis Ritonavir ("Boosterung") gesteigert wird ^[1]. Eine erfolgreiche HAART hemmt die Virusreplikation soweit, dass HIV mit den üblichen diagnostischen Methoden nicht mehr nachzuweisen ist („unter der Nachweisgrenze“), kann sie jedoch nicht völlig unterbinden. Die Reduzierung der Viruslast durch die antiretrovirale Therapie verringert das Risiko für eine Progression von AIDS, führt zur Rückbildung HIV-bedingter Symptome, und zu einer langfristigen, wenn auch nicht immer vollständigen, Wiederherstellung der Immunsystems (Immunrekonstitution). Damit senkt HAART die Sterblichkeit von HIV-positiven Patienten sowohl durch HIV-bezogenen ^[2], ^[3] als auch durch nicht-HIV-bedingte Todesursachen (Leber-, Herz-, Krebserkrankungen) ^[4]. Die antiretrovirale Therapie ist das wichtigste Instrument, um das Überleben von HIV-positiven Personen zu verlängern.

Der reguläre HIV-Test mittels ELISA und Western-Blot bleibt bei Patienten in HAART positiv, da hier Antikörper nachgewiesen werden. Die Anzahl der Viren sinkt von teilweise 1,5 Millionen pro Milliliter Blut auf nicht mehr nachweisbare Werte (unter 40.000 Viruskopien / Milliliter), was jedoch nicht mit einer Heilung zu verwechseln ist. Die Lebenserwartung von Patienten der Kombinations-Therapie gleicht sich nach und nach der normalen Lebenserwartung an. Ein normales Leben wird so (fast) möglich, wobei einzelne aggressivere Verlaufsformen und ein zunehmendes Resistenzproblem nicht negiert werden sollten. Es muss daher betont werden, dass bislang keine Alternative zum Infektionsschutz (Stichwort Safer Sex) besteht.

Auch die Wahrscheinlichkeit der Übertragung des HI-Virus von der Mutter auf ihr neugeborenes Kind (Mutter-Kind-Übertragung von HIV, vertikale Transmission) kann u.a. durch den Einsatz von mehreren antiretroviralen Wirkstoffen erheblich reduziert werden. Die Kombination folgender Maßnahmen kann die Mutter-Kind-Übertragungsrate von bis zu 40% auf 1-2% verringern ^[5]:

• Kontrollierte Geburt des Kindes durch Kaiserschnitt
• Behandlung der Mutter mit antiretroviralen Medikamenten vor und während der Entbindung
• Behandlung des Neugeborenen mit antiretroviralen Medikamenten in den ersten Wochen nach der Geburt
• Abstillen

Neue Entwicklungen

Da sich bei Patienten, die die antiretroviralen Medikamente nicht korrekt einnehmen, und langfristig auch unter HAART Resistenzen ausbilden, wird in der medizinischen Forschung kontinuierlich nach neuen Wirkstoffen aus den bekannten Substanzklassen (NRTIs, NNRTIs, PIs) und nach Arzneistoffen mit neuen Wirkmechanismen gegen HIV gesucht. So wurde in Deutschland 2003 der erste Fusions-Inhibitor (T20 = Enfuvirtide) und 2007 der Entry-Inhibitor Maraviroc sowie der Integrase-Inhibitor Raltegravir zugelassen. Diese neuen Substanzen erweitern die Therapiemöglichkeiten von HI-Viren mit Resistenzen gegen ältere antiretrovirale Wirkstoffe. Trotz dieser Fortschritte besteht weiterhin Bedarf an neuen Medikamenten.

Nebenwirkungen

Generell vertragen die meisten Patienten die antiretrovirale Therapie auch über Jahre hinweg gut. Dennoch sind gerade milde Nebenwirkungen wie gastrointestinale Beschwerden häufig, vor allem zu Beginn der Behandlung. Adhärenzprobleme, Therapiewechsel oder -abbrüche können die Folge von Nebenwirkungen sein. Daher ist bei Beginn der AIDS-Behandlung die Vorbereitung der Patienten auf etwaige Nebenwirkungen und mögliche Therapie der Beschwerden nötig. Mitunter ist es schwierig zu unterscheiden, ob ein Symptom durch die HIV-Infektion hervorgerufen wird oder durch die antiretrovirale Therapie.

• Gastrointestinale Nebenwirkungen:

Gastrointestinale Beschwerden wie Völlegefühl, Appetitlosigkeit, Diarrhoen, Übelkeit und Erbrechen gehören zu den häufigsten Nebenwirkungen von HAART. Sie können bei fast allen antiretroviralen Medikamenten, insbesondere in der Anfangsphase, auftreten.

• Lebertoxizität:

Leichte Leberwerterhöhungen sind unter HAART häufig, schwere Leberschäden kommen bei bis zu 6 % der Patienten vor. Leberversagen ist sehr selten. Die Hepatotoxizität ist bei Patienten mit Vorschädigung der Leber (virale Hepatitiden, Alkoholabusus, metabolische Schäden) häufiger.

• Nierenkomplikationen

Zu renalen Nebenwirkungen kann es unter Tenofovir kommen: Schwere Fälle sind selten, jedoch entwickeln eine signifikante Zahl der Patienten eine renale Dysfunktion (Erhöhung des Serumkreatinins akutes Nierenversagen, nephrogener Diabetes insipidus u.a.). Auch unter dem Proteaseinhibitor Indinavir können Nierenprobleme auftreten: Etwa 10 % der Patienten entwickeln eine röntgen-negative Nephrolithiasis mit Nierenkoliken. Nierensteine können auch bei Atazanavir auftreten, jedoch deutlich seltener als bei Indinavir.

• Neuropathien:

Periphere Polyneuropathienwerden vor allem durch Stavudin (d4T) und Didanosin (ddI) verursacht, die jedoch normalerweise nicht mehr Bestandteil einer HAART sind.

• ZNS-Nebenwirkungen:

Unter Efavirenz treten bei bis zu 40 % der Patienten zentralnervöse Symptome wie Schwindel, Schlafstörungen und Alpträume, aber auch Stimmungsschwankungen bis hin zu Depressionen, Wesensveränderungen und Suizidgedanken auf. Man beobachtet sie vor allem in den ersten Tagen und Wochen; nur bei 3 % der Patienten ist ein Abbruch der Therapie notwendig.

• Allergien:

Allergien unter HAART sind häufig, vor allem bei NNRTIs, unter Abacavir und den PIs Fosamprenavir, Atazanavir, Tipranavir und Darunavir. Fosamprenavir, Tipranavir und Darunavir enthalten einen Sulfonamidanteil, so dass sie bei Sulfonamidallergie nur mit Vorsicht gegeben werden sollten.

• Laktatazidose:

Im Vergleich zu asymptomatischen Hyperlaktatämien, die bei 15-35 % der mit NRTIs behandelten Patienten auftreten, ist die Laktatazidose eine sehr seltene, aber lebensgefährliche Komplikation. Sie tritt gehäuft bei Stavudin und Didanosin, seltener bei Zidovudin, Abacavir und Lamivudin auf.

• Lipodystrophie-Syndrom:

Lipodystrophie-Syndrom ist ein Symptomenkomplex, der Fettverteilungsstörungen und metabolischen Veränderungen umfasst. Es kann prinzipiell unter fast allen Medikamentenkombinationen auftreten. Vor allem die Protease-Inhibitoren sind für die metabolischen Veränderungen verantwortlich. Die metabolischen Veränderungen sind komplex und können sich als Insulinresistenz, Glukosetoleranzstörungen, Diabetes mellitus, Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, erhöhte freie Fettsäuren und niedriges „high-density lipoprotein“ (HDL) zeigen. Häufig gehen diese metabolischen Phänomene einer klinischen Fettverteilungsstörung voraus.

Die Fettverteilungsstörungen umfassen einen Verlust an subkutanem Fettgewebe (Lipoatrophie) vor allem im Gesicht, am Gesäß und an den Extremitäten. Der subkutane Fettverlust kann isoliert oder zusammen mit einer zentralen Fettleibigkeit auftreten. Seltener werden atypische Fettpolster am Nacken („Stiernacken“ oder „buffalo hump“) oder am Bauch beobachtet. Bei Frauen kann es zu einer schmerzhafte Vergrößerung der Brüste kommen. Die physischen Veränderungen wirken sich ungünstig auf Lebensqualität und Adhärenz der Patienten aus.

Weitere Probleme von HAART:

• Resistenzentwicklung, insbesondere bei ungenügender Adhärenz (Compliance)
• unzureichende Verfügbarkeit der AIDS-Therapie in Entwicklungsländern
• häufige Wechselwirkung der HAART mit antituberkulösen, antibiotischen und cholesterinsenkenden Medikamenten

Einzelnachweise

1. ↑ http://www.uni-duesseldorf.de/awmf/ll/055-001.htm
2. ↑ Kousignian I et al. Effect of HAART, CD4 Cell Counts, and Viral Load on Incidence of AIDS-defining Events. Abstract 592. 12.CROI, 22.-25.02.2005
3. ↑ Boston, Sterne J et al. Long-term Effect of HAART in Preventing AIDS and Death Compared with No Treatment and with Dual Therapy: The Swiss HIV Cohort Study. Abstract 591. 12.CROI, 22.-25.02.2005, Boston
4. ↑ Weber R et al. HIV and Non-HIV-related Deaths and Their Relationship to Immunodeficiency: The D:A:D Study. Abstract 595. 12.CROI, 22.-25.02.2005, Boston
5. ↑ Deutsch-Österreichische Empfehlungen zur HIV-Therapie in der Schwangerschaft und bei HIV-exponierten Neugeborenen - Update 2008, zuletzt abgerufen am 15. Februar 2009.

Literatur

• May MT, Sterne JA, Costagliola D, Sabin CA, Phillips AN, Justice AC, Dabis F, Gill J, Lundgren J, Hogg RS, de Wolf F, Fätkenheuer G, Staszewski S, D’Arminio Monforte A, Egger M, HIV treatment response and prognosis in Europe and North America in the first decade of highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis, Lancet. 2006 Aug 5; 368(9534): 451-8. PMID 16890831 PDF
• Reisler RB, Han C, Burman WJ, Tedaldi EM, Neaton JD: Grade 4 events are as important as AIDS events in the era of HAART, J Acquir Immune Defic Syndr. 2003 Dec 1;34(4):379-86. PMID 14615655
• d'Arminio Monforte A, Sabin CA, Phillips A, Sterne J, May M, Justice A, Dabis F, Grabar S, Ledergerber B, Gill J, Reiss P, Egger M: The Changing Incidence of AIDS Events in Patients Receiving Highly Active Antiretroviral Therapy. Arch Intern Med. 2005;165:416-423. PMID 15738371 PDF

Weblinks

• aktuelle Details zur Therapie auf www.hiv.net
• http://www.actions-traitements.org/spip.php?breve1977

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