Humanes Papillomvirus

Humane Papillomviren
HPV im Elektronenmikroskop.
Systematik
Reich: Viren Baltimore K. dsDNA-Viren I Familie: Papillomaviridae
Wissenschaftlicher Name
human papilloma viruses (engl.)
Gattungen
Alphapapillomavirus Betapapillomavirus Gammapapillomavirus Mupapillomavirus

Die humanen Papillomviren (HPV, engl. human papilloma virus) bilden eine Gruppe von DNA-Viren, die in mittlerweile mehr als 100 verschiedene Typen eingeteilt werden. Die HPV sind unbehüllte, doppelsträngige DNA-Viren (dsDNA) und gehören zur Familie der Papillomaviridae. Sie infizieren Epithelzellen der Haut und verschiedener Schleimhäute und können bei den infizierten Zellen ein unkontrolliertes tumorartiges Wachstum hervorrufen. Die Tumoren sind meist gutartig und führen zur Warzenbildung an der betroffenen Haut- oder Schleimhautstelle (dem Ort der Infektion). Wenn die Infektion im Genital- oder Analbereich erfolgt (i. d. R. durch Geschlechtsverkehr), kommt es zur Bildung von Genitalwarzen (z. B. Feigwarzen). Einige HPV-Typen können jedoch auch bösartige Veränderungen hervorrufen, insbesondere Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom) bei der Frau. Vermutlich ist auch ein erheblicher Teil der Scheiden-, Penis- und Anal-Karzinome Folge einer solchen HPV-Infektion. Die Gen-Produkte dieser Viren, vor allem die des E6- und E7-Gens, verhindern den programmierten Zelltod (die Apoptose) und machen eine Reparatur des DNA-Doppelstranges unmöglich. Die durch Papillomviren verursachten Hautveränderungen sind häufig nicht mit bloßem Auge zu erkennen. Besondere Probleme stellen die durch die Viren verursachten Entartungen bei unkontrolliertem Wachstum dar, zum Beispiel wenn die Körperabwehr durch eine andere Erkrankung geschwächt ist.

Virusgruppen

118 HPV-Typen sind bisher vollständig beschrieben. Etwa 30 davon infizieren fast ausschließlich Haut und Schleimhaut im Anogenitalbereich (Anus und Genitalien). Die genitalen HPV-Typen lassen sich generell in zwei Gruppen einteilen, die Niedrigrisiko- (low risk-) und die Hochrisiko- (high risk-) Typen. Die Einteilung erfolgt aufgrund des Risiko-Typs: Einige wenige Erreger treten extrem gehäuft im Zusammenhang mit Karzinomen auf.

• Die Hochrisiko-Typen sind bei 99,7% aller Fälle von Zervixkarzinomen (Krebstumore des Gebärmutterhalses) identifiziert worden. Die Mehrheit der Zervixkarzinome (ca.70%) wiederum wird durch die Hochrisiko-Typen 16 und 18 hervorgerufen, gefolgt von den Genotypen 31 und 33.
• Die Niedrigrisiko-Typen sind fast nie direkt an der Entwicklung eines Zervixkarzinoms beteiligt. Bei multiplen Infektionen (Infektionen mit mehr als einem HPV-Genotyp) können sie aber auch in Zervixkarzinomen nachgewiesen werden, dann jedoch zusammen mit einem klinisch relevanten Hochrisiko-Typ.

Die Typen sind ^[1]:

1. "low-risk"-Viren

   Zu dieser Gruppe werden HPV 6 und 11 gezählt, weil sie als Hauptverursacher von Warzen in Genitalbereich (Condylomata acuminata, auch Feigwarzen) keine potentiell lebensgefährlichen Erreger sind. Weitere low-risk Typen sind 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 und CP6108.

2. "high-risk"-Viren

   Zur zweiten Gruppe gehören v.a. HPV 16, 18, 31 und 33, aber auch 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 und 82. Bei beinahe jedem Auftreten eines Zervixkarzinoms (Krebserkrankung des Epithelgewebes des Gebärmutterhalses) ist mindestens eine der high-risk HPV-Gruppen in einem HPV-Screening nachweisbar. Auch einige Krebserkrankungen im Bereich des Afters sowie des Mundes gelten als HPV-assoziiert.

3. "möglicherweise high-risk"-Viren

   Hierzu werden HPV 25, 53 und 66 gezählt.

4. Viren ohne eindeutige Risikozuordnung (HPV genotypes of undetermined risk)

Die WHO hat 2005 die Genotypen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 und 66 offiziell als krebserregend eingestuft ^[2].

Die gefährlichen Virus-Untergruppen sind nachweislich nicht nur an der Entstehung von Gebärmutterhalskrebs beteiligt, sondern man findet sie auch bei Krebserkrankungen des Penis, der Vulva (äußeres weibliche Genital), des Anus und des Mundes.

Übertragung

Die Infektion erfolgt hauptsächlich über Hautkontakt, bei bestimmten Virentypen primär durch ungeschützten Sexualverkehr (Genital-, Anal- oder Oralverkehr). Die HPV-Infektion ist daher eine der häufigsten durch Geschlechtsverkehr übertragenen Infektionen, oft jedoch bleibt die Ansteckung unbemerkt. Kondome führen zu einer Reduktion des Ansteckungsrisikos, sofern sie den Kontakt mit krankheitsbedingten Hautveränderungen oder erregerhaltigen Körperflüssigkeiten verhindern. Ein 100%-Schutz durch Kondome konnte bis heute jedoch nicht belegt werden^[3]. Seltener erfolgt die Übertragung auch durch gemeinsam benutzte Handtücher, Trinkgläser oder Zahnbürsten.

Häufigkeit

Bei Frauen unter 30 Jahren liegt die Infektionsrate bei bis zu 25 %. Bei über 30-jährigen beträgt sie immer noch bis 8 %. Die HPV-Infektion heilt häufig innerhalb von Monaten bis hin zu anderthalb Jahren ab. Auch die generelle Immunitätslage der Frau spielt hierbei eine wichtige Rolle, daher haben Raucherinnen ein höheres Risiko.

Allgemeine Zahlen zu den Infektionsraten bei Männern gibt es nicht. Ursache für den Mangel an Zahlenmaterial ist das Nicht-Vorhandensein regulärer Vorsorgeuntersuchungen in diesem Bereich bei Männern. Bekannt ist, wenn einer der Partner Läsionen aufweist, auch der andere mit hoher Wahrscheinlichkeit mit einem HPV infiziert ist. Bei bis zu 70 % der männlichen Partner einer Frau, die im HPV-Screening positiv getestet wurde, besteht ebenfalls eine Infektion, die jedoch oft nur kleinste Läsionen am Penis verursacht. Männer sind sich daher der Infektion mit dem HP-Virus oft gar nicht bewusst und bemerken diese nicht. Dennoch sind sie Überträger.

Eine vom US-Zentrum zur Krankheitskontrolle und Vorbeugung (CDC) im März 2008 vorgestellte Studie unter 838 US-Amerikanerinnen zwischen 14 und 19 Jahren zeigte, dass 18,3% von ihnen Papillomvirenträger waren.

Krankheitsfolgen

Nach einer Infektion können Papillomviren oft jahrelang inaktiv bleiben. Dies gilt sowohl für die low-risk- als auch für die high-risk-Viren. Das heißt, dass sich auch Wochen bis Monate bzw. bis zu einem Jahr nach einem Sexualkontakt sowohl von heterosexuellen wie auch homosexuellen Paaren Genitalwarzen bilden können und damit die Suche nach dem infektiösen Sexualpartner sehr erschwert wird. Die häufigsten Krankheitsfolgen sind Warzen, besonders Feigwarzen (Condylomata acuminata), und bei Frauen das Zervixkarzinom (Krebserkrankung des Gebärmutterhalses). Der aus Indonesien bekannt gewordene extreme Fall einer chronisch-generalisierten HPV-Infektion („Baum-Mann“) wird auf eine Infektion mit Papillomviren in Kombination mit einem Gendefekt zurück geführt. Das Warzenwachstum überwuchert vor allem Hände und Arme, aber auch das Gesicht mit voluminösen, holzigen Auswüchsen.^[4]

Übersicht

HPV-Typen	Krankheitsfolgen
HPV Typ 6 und 11 („low risk“)	Condylomata acuminata (Feigwarzen, Viruswarzen der Schleimhaut) und Buschke-Löwenstein-Tumor
HPV Typ 6 und 11 („low risk“) sowie 16, 18 und 31 („high risk“)	Condylomata plana (werden je nach Lokalisation als CIN, VIN, VAIN, AIN und PIN bezeichnet)
HPV Typ 16, 18, 45 und 31(„high risk“)	Cervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN): kann zu Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom) führen
HPV Typ 16 („high risk“) - (fast ausschließlich dieser Typ)	Bowenoide Papulose, meistens bei Männern als Penile intraepitheliale Neoplasie (PIN, Viruswarzen des Penis): kann zu Erythroplasie und Peniskarzinom führen
HPV Typ 16, 18, 45 und 31 („high risk“)	Vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN, Viruswarzen der Vulva)
HPV Typ 16, 18, 45 und 31 („high risk“)	Vaginale intraepitheliale Neoplasie (VAIN, Viruswarzen der Scheidenschleimhaut)
HPV Typ 16, 18, 45 und 31 („high risk“)	Anale intraepitheliale Neoplasie (AIN, Viruswarzen des Anus)
HPV Typ 13 und 32 („low risk“)	Morbus Heck (Viruswarzen der Mundschleimhaut)
HPV Typ 1, 2, 3 und 4	Verruca vulgaris (gewöhnliche Hautwarze)
HPV Typ 1, 2, und 4	Verruca plantaris (Plantarwarze)
HPV Typ 3 und 10	Verruca plana juvenilis (Juvenile flache Warzen)
HPV Typ 7	„Fleischerwarze“
HPV Typ 5 und 8 („intermediate risk“), sowie gelegentlich auch die anderen Typen der EV-Gruppe: 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 21 und 47	Epidermodysplasia verruciformis (EV)

teilweise aus: ^[5]

Männer und HPV

Mehrere Studien zeigen, dass etwa 64 bis 70 % der männlichen Beziehungspartner von Frauen, die unter einer zervikalen HPV-Erkrankung leiden, ihrerseits HPV-assoziierte Läsionen am Penis aufweisen ^[6]. HPV kann dennoch auch in der Haut des Penis oft lange unerkannt präsent bleiben. In seltenen Fällen können bösartige Veränderungen, auch Karzinome am Penis auftreten.

Da das Peniskarzinom bei beschnittenen Männern extrem selten ist, werden zurückgehaltenes (retiniertes) Smegma, und wiederholte Entzündungen der Vorhaut und der Eichel (chronische Balanitiden) bei unbeschnittenen Männern als entscheidende Faktoren der in zeitlicher wie auch ursächlicher Hinsicht schrittweisen Entstehung von Krebs (Karzinogenese) angesehen ^[7]. Doch auch die Infektion mit dem Humanen Papilloma-Virus allein sowie dem Cytomegalievirus gelten als Verursacher.

Mehrere Studien deuten auf HPV-Infektionen als Verursacher von Mundkrebs hin. Unter anderem eine französische Studie diagnostizierte bei einer hohen Anzahl an Mundkrebs-Patienten auch Humane Papillomviren. Als Übertragungsweg gilt hier Oralverkehr. Einen sicheren Schutz gibt es nicht. Jedoch mindert die stringente Verwendung von Kondomen vermutlich das Übertragungsrisiko. Siehe auch Safer Sex.

Bei Männern, die passiven Analverkehr betreiben, z. B. Homosexuelle, können Feigwarzen auch im Bereich des Anus auftreten. Die Symptome (Juckreiz, Brennen) einer analen Ansteckung mit HPV sind zunächst nur schwer zuzuordnen, zumal die Kondylome in jenem Bereich noch schwerer zu erkennen sind. Sind sie bereits mit bloßem Auge zu sehen oder können eindeutig ertastet werden, ist das Stadium meist bereits so weit fortgeschritten, dass eine operative Entfernung notwendig wird. Da diese mit einer schmerzvollen Heilungsphase verbunden ist und wegen der begrenzten Erfolgsaussichten manchmal mehrmals durchgeführt werden muss, sollten Männer mit Verdacht auf anale Feigwarzen sich frühzeitig für eine proktologische Untersuchung entscheiden. Obwohl angenommen wird, dass HPV auch im Analbereich zu bösartigen Geschwüren - sprich: Krebs - führen kann, wird die Impfung für Männer nicht von den Krankenkassen übernommen.

Diagnose

Die Tatsache, dass in 99.7 % der Zervixkarzinome High-risk-Typen vorkommen (HPV16 (50%), HPV18 (20%)), unterstreicht die Bedeutung der HPV-Infektion bei diesem Karzinom, welches weltweit die zweithäufigste Krebserkrankung (und dritthäufigste Krebstodesursache) bei Frauen ist. Für beide Erreger gilt, dass der rasche, praktikable und sichere Nachweis in der Routinediagnostik heute noch problematisch, schwierig und teuer ist. Insbesondere bei einer niedrigen Viruslast treten falsch negative Ergebnisse auf.

Derzeit laufen Studien, die Auskunft darüber geben sollen, ob eine routinemäßige Suche – ein so genanntes Screening – nach diesen Viren die Entwicklung von Krebserkrankungen reduzieren kann, indem Träger fragwürdiger Zellbefunde in ausgewählten Fällen einer vorzeitigen Behandlung unterzogen werden. HPV-Tests, Screenings und Heilmethoden müssen derzeit noch vom Patienten selbst bezahlt werden, da die Krankenkassen die Ergebnisse der vorgenannten Studien abwarten.

Therapie

Eine spezifische Papillomvirus-Therapie gibt es gegenwärtig nicht. Bei vorliegenden Läsionen kommen im wesentlichen chirurgische Eingriffe in Frage oder aber lokale Verätzungen. In der Regel wird mit der Entfernung der Läsion auch der Heilungsprozess eingeleitet, wenn auch Rückfälle (Rezidive) häufig sind. Systemische oder lokale Therapien, etwa mit Interferonen und anderen Zytokinen, haben bisher zu keinen durchschlagenden Erfolgen geführt.

Impfung

Hauptartikel: HPV-Impfstoff

Der HPV-Impfstoff Gardasil^® des US-Pharmakonzerns MSD Sharp & Dohme (in Österreich und Deutschland vertrieben durch das Joint-Venture von Merck (USA) MSD und Sanofi-Aventis Sanofi Pasteur MSD) zur vorbeugenden Immunisierung gegen einige Gebärmutterhalskrebs auslösende HPV ist für Europa seit Ende September 2006 zugelassen, seit Oktober auch in Deutschland erhältlich und wurde bereits im Juni 2006 in den USA zugelassen.^[8] Ein zweiter Impfstoff, Cervarix^®, von GlaxoSmithKline wurde im Herbst 2007 in Deutschland zugelassen.

Die Ständige Impfkommission empfahl in einem Bulletin vom 23. März 2007, dass sich 12- bis 17-jährige Mädchen gegen HPV impfen lassen sollen. Die Kosten werden bereits von verschiedenen Krankenversicherungen für bestimmte Altersgruppen übernommen. Nach einer Entscheidung des Gemeinsamen Bundesausschusses von Ende Juni 2007 übernehmen alle gesetzlichen Krankenkassen die Impfung bei Mädchen im Alter zwischen 12 und 17 Jahren.^[9] Seit dem 1. Juli 2007 übernehmen die Techniker Krankenkasse (TK), die Gmünder Ersatzkasse (GEK), die Kaufmännische Krankenkasse (KKH) und die BKK NOVITAS nach einer Vereinbarung mit der Kassenärztlichen Vereinigung Westfalen-Lippe die Durchführung und Abrechnung von Schutzimpfungen gegen Gebärmutterhalskrebs mit dem Humanen Papillomvirus-Impfstoff für 18- bis 26-jährige Patientinnen.^[10]

Gardasil immunisiert gegen die Hoch-Risiko HPV-Genotypen 16 und 18 sowie die Niedrig-Risiko Typen 6 und 11 und ist für beide Geschlechter ab 9 Jahren zugelassen. Cervarix immunisiert nur gegen die beiden Hoch-Risiko Genotypen 16 und 18.

Beide Impfstoffe wirken vorbeugend; eine bereits bestehende HPV-Infektion kann nicht behandelt bzw. beseitigt werden. Ebenso wenig können die Folgen einer solchen Infektion, wie beispielsweise Gebärmutterhalskrebs oder dessen Vorstufen mittels einer Impfung behandelt werden. Vorsorgeuntersuchungen zur frühzeitigen Erkennung des Gebärmutterhalskrebses (Pap-Test) sind trotz Impfung weiterhin notwendig.

Weitere Vorbeugungsmöglichkeiten

Eine effektive Maßnahme zur Vermeidung einer Ansteckung ist Safer Sex, wodurch sich das Risiko einer HPV-Infektion deutlich senken, aber nicht gänzlich verhindern lässt. Dies liegt insbesondere daran, dass es sich bei einer HPV-Infektion nicht um eine klassische Geschlechtskrankheit handelt, die wie z.B. die Gonorrhoe über das Sperma oder andere Körperflüssigkeiten übertragen wird, sondern um eine Kontaktinfektion, wodurch auch Körperstellen außerhalb des durch das Kondom geschützen Bereichs als Infektionsquelle dienen können.

Mehrere Studien fanden ein geringeres Risiko für Gebärmutterhalskrebs bei den Partnerinnen von Männern, bei denen eine Beschneidung durchgeführt worden war: Monogame Partnerinnen erkranken mit einer statistisch geringeren Wahrscheinlichkeit an einem Zervixkarzinom, wenn der Mann beschnitten ist.^[11] In der vorliegenden Studie ist die gefundene Wahrscheinlichkeit allerdings nicht signifikant geringer (Zitat: "moderate, but nonsignificant, decrease in the risk of cervical cancer"), wird also wissenschaftlich nicht hinreichend bestätigt.

Einzelnachweise

1. ↑ Munoz et al, New England Journal of Medicine, 2003, 348;6
2. ↑ Cogliano et al., The Lancet, 2005 Vol. 6
3. ↑ R.L. Winer et al.: „Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women.“. In: New England Journal of Medicine. 354, Nr. 25, 2006, S. 2645-2654. PMID 16790697
4. ↑ "Baum-Mann" darf nicht ausreisen. sueddeutsche.de 23.11.2007
5. ↑ Peter Fritsch: „Dermatologie und Venerologie“, Springer Verlag, 2. Auflage 2004, ISBN 3-540-00332-0
6. ↑ http://www.cervical-cancer.de/faqhpv.html
7. ↑ http://www.tumorzentrum-tuebingen.de/pdfinhal/penis.pdf
8. ↑ http://www.fda.gov/cder/Offices/OODP/whatsnew/gardasil.htm
9. ↑ http://www.g-ba.de/informationen/aktuell/pressemitteilungen/189/
10. ↑ http://www.kvwl.de/arzt/verordnung/sonstiges/impfen/hpv.htm
11. ↑ Xavier Castellsagué et al.: Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer. In: The New England Journal of Medicine Band 346, 2002, S. 1105–1112

Weblinks

• Humane Papillomviren (HPV) – Informationen des Robert Koch-Instituts
• Netdoktor.de HPV
• Mobilmachung gegen Krebs Bericht über die Forschung zur Entwicklung eines Impfstoffes gegen HPV-16
• Wie viel Schutz bietet die HPV-Impfung vor Gebärmutterhalskrebs?
• Deutsche Krebshilfe - Mädchen checken das
• Fragen zur Klinischen Prüfung und zur Zulassung des Paul-Ehrlich-Instituts zur Kritik an der Zulassung des HPV-Impfstoffes