Krebsgen 1

Die Lage des BRCA1-Gens auf Chromosom 17

Schematische Darstellung des BRCA1-Polypeptides

BRCA1 (BReast CAncer 1, early-onset; deutsch: Brustkrebs 1, Manifestation im Kindesalter), in einigen Publikationen auch als Brustkrebsgen 1 bezeichnet, ist ein menschliches Gen, welches zur Klasse der Tumorsuppressorgene gehört.

Funktion von BRCA1

Das BRCA1-Gen codiert Proteine, so zum Beispiel das Prohibitin, die den Zellzyklus kontrollieren. Es löst gegebenenfalls eine Apoptose (programmierter Zelltod) aus, falls ein irreversibler DNA-Schaden in einer Zelle vorliegt. Es schützt mit dieser Funktion den Organismus vor Schäden durch potenzielle Tumorzellen. Die Wahrscheinlichkeit, dass sich aus einer entarteten Körperzelle eine Tumorzelle entwickelt, wird dadurch deutlich gesenkt.

Eine loss-of-function Mutation oder Deletion dieses Gens erhöht im Umkehrschluss die Wahrscheinlichkeit einer Tumorbildung, insbesondere für Brustkrebs (Mammakarzinom), Eierstockkrebs, (Ovarialkarzinom), Dickdarmkrebs (Kolonkarzinom) und Prostatakarzinom. Das von BRCA1 codierte Protein besteht aus 1863 Aminosäuren und hat eine Molare Masse von 207.732 Dalton. Es interagiert im Zellkern vieler normaler Körperzellentypen mit dem Protein RAD51 und dem von BRCA2 codierten Protein. Alle drei Proteine zusammen reparieren Unterbrechungen in geschädigter DNA. Diese Unterbrechungen können beispielsweise durch ionisierende Strahlungen hervorgerufen werden. Aber auch bei der Zellteilung können diese Unterbrechungen natürlicherweise entstehen. Die Funktionen und Interaktionen der drei DNA-Reparaturproteine sind Gegenstand intensiver Forschungsarbeiten und noch nicht vollständig aufgeklärt bzw. verstanden.^[1]

Die Lage von BRCA1 im Genom

Das BRCA1-Gen liegt auf dem langen Arm (q-Arm) des Chromosoms 17 auf Band 21 zwischen den Basenpaaren 38.449.843 und 38.530.933.^[2]

Auswirkungen von BRCA1

Es wird im allgemeinen angenommen, dass Mutationen von BRCA1 für 5 bis 10 Prozent aller Brustkrebserkrankungen verantwortlich sind.^[3][4] Eine neuere Studie kommt auf einen Wert von 8,5 %.^[5]

Daneben spielt BRCA1 eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Ovarial-, Kolon-, Pankreas- und Prostatakarzinomen.

Im Jahr 2002 wurde mit dem ATM- oder BRCA3-Gen noch ein drittes Gen entdeckt, die vermutlich für weitere 10 bis 20 Prozent der erblichen Brustkrebsfälle verantwortlich ist. ^[6]

BRCA1-Gentest

Es gibt einen Gentest, mit dessen Hilfe festgestellt werden kann, ob eine Patientin eine mutierte Form des BRCA1-Gens hat. Die Kosten für den Test betrugen im Jahr 2004 ca. 2500 Euro.^[7] Mittlerweile kostet der kombinierte BRCA1-BRCA2-Test in Europa weniger als 1500 Euro.^[8]

Für Frauen mit familiärer Belastung für Brust- und Eierstockkrebs übernehmen die gesetzlichen Krankenkassen die Kosten für Beratung, Gentest und Früherkennungsprogramm. Als sinnvoll wird die Durchführung des Test angesehen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

• mindestens zwei Frauen in der Familie sind oder waren an Brustkrebs erkrankt, davon mindestens eine vor dem 51. Lebensjahr
• drei Frauen mit Brustkrebs in der Familie (unabhängig vom Erkrankungsalter)
• eine Erkrankung in der Familie mit einseitigem Brustkrebs und einem Erkrankungsalter vor dem 31. Lebensjahr
• ein Fall von beidseitigem Brustkrebs in der Familie, wobei die erste Erkrankung im Alter von 41 Jahren oder früher aufgetreten ist
• ein Fall von Eierstockkrebs in der Familie, wenn die Erkrankung vor dem 41. Lebensjahr aufgetreten ist
• ein Fall in der Familie mit Brust- und Eierstockkrebs
• ein männlicher Verwandter mit Brustkrebs
• zwei oder mehr Fälle von Eierstockkrebs in der Familie.^[9]

Vor und nach Durchführung des Gentests sind intensive Gespräche mit der Patientin von großer Wichtigkeit.^{[10] [11]}

Im Dezember 2008 wurden am University College Hospital in London erstmals bei einer Frau nach einer In-vitro-Fertilisation die befruchteten Embryonen mittels Präimplantationsdiagnostik (PID) auf das BRCA1-Gen hin untersucht. Sechs der elf im „Reagenzglas“ erzeugten Embryonen trugen bei der drei Tage nach der Befruchtung durchgeführten PID das mutierte BRCA1-Gen und wurden zerstört. Zwei der „normalen“ Embryonen wurden in die Gebärmutter verpflanzt. Eines der Embryonen nistete sich erfolgreich ein. Die 27-Jährige Mutter bekommt ihr Kind im Dezember 2008. Der Vorgang führte zu kontroversen Diskussionen, da diese Form der genetischen Selektion von Babys äußerst umstritten ist.^[12]

Prävention

Patientinnen mit einer genetischen Prädisposition von BRCA1 bieten sich derzeit mehrere primär und sekundär präventive Maßnahmen an.^[13]

Primäre Prävention

Unter primärer Prävention, auch Prophylaxe genannt, versteht man Maßnahmen zur Gesundheitsförderung beziehungsweise Gesunderhaltung des Patienten.

Chemoprävention

Darstellung eines humanen Östrogen-Rezeptors

In mehreren Studien wurde die adjuvante Therapie mit Tamoxifen, im Vergleich zur Placebogabe, bezüglich der primären Prävention einer Brustkrebserkrankung untersucht. Tamixofen ist ein selektiver Estrogenrezeptormodulator, der als Arzneistoff zur Therapie von Mammakarzinomen eingesetzt wird. Der Wirkstoff ist von der amerikanischen FDA auch zur Prävention von Brustkrebs bei Frauen mit erhöhtem Risiko zugelassen.

Vier Jahre nach Beginn der sogenannten NASABP P-1-Studie war das Risiko für Östrogenrezeptor-positive Formen von Brustkrebs durch Tamoxifen um 49 Prozent reduziert.^[14] In den zwei nachfolgenden Studien ^[15][16] konnte diese Risikoreduktion jedoch nicht nachgewiesen werden.

Prophylaktische Ovariektomie

In einer Studie konnte gezeigt werden, dass eine beidseitige prophylaktische Ovariektomie, das heißt die beidseitige vorbeugende Entfernung der Eierstöcke, eine Senkung des Brustkrebsrisikos bei Trägerinnen einer BRCA1-Mutation bewirkt.^[17]

Prophylaktische Mastektomie

siehe Hauptartikel Prophylaktische Mastektomie

In mehreren randomisierten Studien konnte gezeigt werden, dass das Brustkrebsrisiko bei Mutationsträgerinnen von BRCA1 und BRCA2 durch eine vorbeugende beidseitige Brustentfernung (bilaterale prophylaktische Mastektomie) um über 90 Prozent gesenkt werden kann. ^{[18] [19] [20]}

Sekundäre Prävention

Das Ziel der sekundären Prävention ist es, die Mortalität durch Früherkennungsuntersuchungen zu reduzieren.^[13]

Mammografie

Mammografie der Brust

Mammografie

siehe Hauptartikel Mammografie

Mammografie-Reihenuntersuchungen ab dem 50. Lebensjahr können insgesamt eine Senkung der Mortalität von bis zu 30 Prozent erzielen.^[21] Der Hauptgrund für diese Erfolge liegt im frühzeitigen Erkennen von kleinen, Lymphknoten-negativen und hoch differenzierten Karzinomen.^[22] BRCA1 und BRCA2 basierende Brustkrebserkranungen sind jedoch nur gering differenziert (Grading G3).^[23] Zudem sind die Risikopatientinnen in der Mehrzahl jünger als die durchschnittlichen Brustkrebs-Patientinnen. Dadurch haben sie ein dichteres, mammografisch nur schwer beurteilbares, Drüsengewebe.

Ein weiteres potenzielles Problem der Mammografie an BRCA1- und BRCA2-Risikopatientinnen stellt die ionisierende Röntgenstrahlung der Untersuchungsmethode dar, die möglicherweise DNA-Schäden in den Zellen der Patientinnen verursacht. Diese Schäden können durch die Mutationen der BRCA1- und BRCA2-Gene mit den entsprechenden Proteinen möglicherweise nicht ausreichend repariert werden (siehe BRCA1 und ionisierende Strahlungen).

Sonografie

siehe Hauptartikel Sonografie

Ultraschalluntersuchungen der Brust sind bei jungen Frauen mit einem erhöhten familiären Brustkrebsrisiko deutlich sensitiver als Mammografien.^[24] Es liegen zu einer abschließenden Beurteilung allerdings noch zu wenige Daten aus Studien vor.

Kernspintomografie

3 Tesla Kernspintomograph

siehe Hauptartikel Magnetresonanztomographie

Die Magnetresonanztomographie ist derzeit, bei der Diagnostik der genetisch bedingten Brustkrebserkrankungen, das Verfahren mit der höchsten Sensitivität. Es sollte das Diagnoseverfahren der Wahl bei jungen Frauen mit nachgewiesenem, erhöhtem Mammakarzinom-Risiko sein.^[13]

BRCA1 und ionisierende Strahlungen

Ionisierende Strahlungen, wie beispielsweise Röntgenstrahlung, sind in der Lage Schäden an der DNA zu verursachen. Diese Schäden an der DNA können Tumore verursachen. Da die Zellen des Körpers über ein DNA-Reparatursystem verfügen, können in den meisten Fällen die durch die ionisierende Strahlung entstandenen Schäden wieder repariert werden. Träger von Mutationen in den BRCA1- oder BRCA2-Genen verfügen jedoch in ihren Körperzellen über eine verminderte Fähigkeit zur DNA-Reparatur.

In einer retrospektiven Studie an der International Agency for Research on Cancer in Lyon wurde untersucht, ob Röntgenuntersuchungen des Thorax möglicherweise das Brustkrebsrisiko erhöhen. Nach einer einmaligen Röntgenuntersuchung des Thorax erkrankten BRCA1/2-Trägerinnen zu 54 Prozent häufiger an Brustkrebs. Das Risiko erhöhte sich deutlich bei Frauen unter 40 Jahren und Frauen die vor dem 20. Lebensjahr eine entsprechende Untersuchung erhalten hatten, erkrankten mehr als viermal häufiger als Frauen, deren Thorax niemals geröntgt wurde.^[25]

Diese erste Studie lässt jedoch noch keine abschließende Beurteilung der Risiken von Röntgenuntersuchungen oder speziell Mammografien bei Risikopatientinnen zu. Retrospektiven Studien sind durch den sogenannten Recall Bias häufig verfälscht. So erinnerten sich beispielsweise Frauen, die an Brustkrebs erkrankt sind, möglicherweise häufiger an zurückliegende Röntgenuntersuchungen. Zudem fehlen in der Studie die Daten über die Dosis bei der Röntgenuntersuchung. Kausale Assoziationen sind über die Dosis-Wirkungs-Beziehung viel eindeutiger herzustellen.^[25]

Eine Studie über die Erhöhung des Brustkrebsriskos durch Mammografie bei Frauen mit BRCA1- oder BRCA2-Genmutationen kommt zu dem Schluss, dass es offenbar keinen Zusammenhang zwischen Mammografie und einer deutlichen Zunahme von Krebserkrankungen in dieser Personengruppe gibt.^[26]

Die Entdeckung von BRCA1

Eine Forschergruppe um den US-Amerikaner J.M. Hall entdeckte 1990 das später mit BRCA1 bezeichnete Gen durch Kopplungsanalysen bei Mormonen-Familien auf Chromosom 17.^[27] Die Entdeckung des Brustkrebsgens war zum damaligen Zeitpunkt revolutionär und heftig umstritten. Eine genetische Prädisposition als eine Ursache für eine Krebserkrankung sprach gegen die damalige Lehrmeinung. 1994 wurde BRCA1 von Miki als erstes Brustkrebsgen kloniert.^[28]

1994 wurde mit BRCA2 auf dem Chromosom 13q12-13 ein zweites Brustkrebsgen kartiert und positionell kloniert.^[29]

Bisher sind mehr als 75 verschiedene Mutationen von BRCA1 in mehr als 100 Familien beschrieben.^{[30][31] [32]}

BRCA1-Patente

Im Januar 2001 erteilte das Europäische Patentamt in München dem US-Biotech-Unternehmen Myriad Genetics ein Patent (EP 699 754) auf BRCA1.^[33] Dies führte zu erheblichen internationalen Protesten.^[34] 2004 widerrief dann das Europäische Patentamt die Rechte von Myriad.^[7] Der Grund für den Widerruf war ein Fehler in der von Myriad im Patent beschrieben Gen-Sequenz. Im November 2004 trat Myriad die US-Patentrechte an die University of Utah ab. Es wurde dann ein neuer Antrag beim Europäischen Patentamt gestellt, dem im Dezember 2008 endgültig stattgegeben wurde. Die University of Utah kann nun für jeden auf dem Markt befindlichen BRCA1- und BRCA2-Test Lizenzgebühren verlangen. Es ist noch nicht bekannt, ob sie dies auch zukünftig tun wird. Während in Europa der kombinierte BRCA1/2-Test maximal 1500 Euro kostet, ist in den USA der BRCA1-Test – bedingt durch die Lizenzgebühren – schon mehr als doppelt so teuer. In der Länderliste der europäischen Patentanmeldung der University of Utah wurden jedoch kleinere europäische Länder nicht aufgeführt. Dies bedeutet, dass der Test in Ländern wie beispielsweise Belgien, auch zukünftig ohne Lizenzgebühren möglich ist.^[8]

Einzelnachweise

1. ↑ Boulton SJ, Cellular functions of the BRCA tumour-suppressor proteins., in Biochemical Society Transactions, 34/2006, S.633–45.
2. ↑ genome.ucsc.edu, UCSC Genome Browser on Human Mar. 2006 Assembly
3. ↑ Hall JM et al, "Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome-17q21.", in Science, 250/1990, S.1684–9.
4. ↑ mit.edu, MARY-CLAIRE KING - Genetic breast cancer detection, abgerufen am 22. November 2007
5. ↑ Hemminki K, Familial risk of cancer - Data for clinical counselling and cancer genetics, in International Journal of Cancer, 108/2004, S.109–14.
6. ↑ Innovations-Report.de vom 12. Februar 2002‚Wichtiges Brustkrebs-Gen entdeckt
7. ↑ ^{a b} Berndt C, Brustkrebs-Gentest freigegeben – Patentamt widerruft Rechte einer US-Firma zum Krebsgen BRCA1, Süddeutsche Zeitung, Ausgabe vom 19. Mai 2004, Wissen S.12.
8. ↑ ^{a b} Patentschutz für Krebsgen BRCA1. In: Aerzteblatt.de vom 3. Dezember 2008
9. ↑ Ullrich K, Kassen übernehmen Beratung, Gentest und Früherkennungsprogramm für Frauen mit familiärer Belastung für Brust- und Eierstockkrebs, vom 23. März 2005, Charité - Universitätsmedizin Berlin
10. ↑ Keßler H, Brustkrebs: Früherkennung durch Gentest – Erlösung oder Schicksalsschlag: wie ein Gentest das Leben von Frauen verändert, in Die Zeit, 12/1996
11. ↑ Beckmann MW, Hochrisikofamilien mit Mamma- und Ovarialkarzinomen: Möglichkeiten der Beratung, genetischen Analyse und Früherkennung, in Dt Ärztebl, 94/1997, S.A161–167.
12. ↑ Erstes Baby ohne Brustkrebs-Gen in London erwartet. in Süddeutsche Zeitung vom 20. Dezember 2008
13. ↑ ^{a b c} Eggemann H, Das hereditäre Mammakarzinom - wieviele Frauen sind bedroht und was wird zur Prophylaxe / Therapie empfohlen?, in Journal Onkologie, Ausgabe 08/2005, Zeitschrift Online
14. ↑ Fisher B et al, Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study., in J Natl Cancer Inst, 90/1998, S.1371–88.
15. ↑ Powles T et al, Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial., in Lancet, 352/1998, S.98–101.
16. ↑ Veronesi U et al, Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomised trial among hysterectomised women. Italian Tamoxifen Prevention Study., in Lancet, 352/1998, S.93–7.
17. ↑ Rebbeck TR et al, Breast cancer risk after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 mutation carriers., in J Natl Cancer Inst, 91/1999, S.1475–9.
18. ↑ Meijers-Heijboer H et al, Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation., in N Engl J Med, 345/2001, S.159–64.
19. ↑ Rebbeck TR et al, Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group., in J Clin Oncol, 22/2004, S.1055–62.
20. ↑ Hartmann LC et al, Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer., in N Engl J Med, 340/1999, S.77–84.
21. ↑ Pichert G et al, Evidence-based management options for women at increased breast/ovarian cancer risk., in Ann Oncol, 14/2003, S.9–19.
22. ↑ Schreer I, Brustkrebs-Stand des Wissens zur Früherkennung. , in Forum DKG, 13/1998, S.546–50.
23. ↑ Pathology of familial breast cancer: differences between breast cancers in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations and sporadic cases. Breast Cancer Linkage Consortium., in Lancet, 349/1997, S.1505–10.
24. ↑ Warner E et al, Comparison of breast magnetic resonance imaging, mammography, and ultrasound for surveillance of women at high risk for hereditary breast cancer., in J Clin Oncol, 19/2001, S.3524–31.
25. ↑ ^{a b} Ärzteblatt studieren, Röntgenthorax erhöht Brustkrebsrisiko bei BRCA-1/2-Genträgerinnen, vom 27. Juni 2006
26. ↑ Goldfrank D et al, Effect of Mammography on Breast Cancer Risk in Women with Mutations in BRCA1 or BRCA2., in Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 15/2006, S.2311–3.
27. ↑ Pidde H, Physikalische Kartierung und Genomische Struktur des Kariopherin Alpha 2 Gens, Dissertation, FU Berlin, 2000.
28. ↑ Miki Y et.al., A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1., in Science, 266/1994, S.66–71.
29. ↑ Wooster R et.al., Localization of a breast cancer susceptibility gene, BRCA2, to chromosome 13q12-13., in Science, 265/1994, S.2088–90.
30. ↑ Szabo CI, King MC, Inherited breast and ovarian cancer., in Hum Mol Genet, 4/1995, S.1811–7.
31. ↑ Feunteun J, Lenoir GM, BRCA1, a gene involved in inherited predisposition to breast and ovarian cancer., in Biochim Biophys Acta, 1242/1996, S.177–80.
32. ↑ Neuhausen SL et.al., Haplotype and phenotype analysis of six recurrent BRCA1 mutations in 61 families: results of an international study, in Am J Hum Genet, 58/1996, S.271–80.
33. ↑ Welt Online, München: Neues Patent auf Brustkrebs-Gen erteilt, Ausgabe vom 1. Dezember 2001
34. ↑ Greenpeace, Kein umfassendes Patent auf das Brustkrebsgen

Literatur

• Hodgson SV, Breast cancer genetics: Unsolved questions and open perspectives in an expanding clinical practice, in American Journal of Medical Genetics Part C: Seminars in Medical Genetics, 129c/2004, S.56–64.
• Venkitaraman AR, Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2., in Cell, 108/2002, S.171–82.
• Powell SN, Kachnic LA, Roles of BRCA1 and BRCA2 in homologous recombination, DNA replication fidelity and the cellular response to ionizing radiation., in Oncogene, 22/2003, S.5784–91.
• Antoniou A et al, Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: A combined analysis of 22 studies., in Am J Hum Genet, 72/2003, S.1117–30.
• Gentest und prophylaktische Operation bei familiärer Häufung der BRCA1- oder BRCA2-Mutation., in Der Gynäkologe, 33/2000, ISSN 0017-5994 (Print), ISSN 1433-0393 (Online)
• Stellungnahme zur Entdeckung des Brustkrebsgens BRCA1., Kommission für Öffentlichkeitsarbeit und ethische Fragen der Gesellschaft für Humangenetik e.V., 7. Auflage Okt. 2001.

Weblinks

• Internetpräsenz der Firma Myriads Genetics

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