Langzeitpotenzierung

Die Langzeit-Potenzierung (eng: long-term potentiation, LTP) ist ein an Synapsen von Nervenzellen beobachtetes Phänomen. Sie stellt eine Form der synaptischen Plastizität dar. Unter LTP versteht man eine langandauernde (long-term) Verstärkung (potentiation) der synaptischen Übertragung.

LTP und Lernen

Aus der Sicht unseres Gehirns betrachtet, besteht für erlernte Fähigkeiten ein morphologisches Korrelat in Form eines Netzwerkes synaptischer Verbindungen. Entsteht beispielsweise im Assoziationskortex die Idee, ein Wort auszusprechen, so wird dieses spezielle Netzwerk aktiviert und entsendet ein charakteristisches Muster von Aktionspotenzialen. Über weitere Verschaltungen ergibt sich daraus eine hoch differenzierte, in Zeit und Kraft kontrollierte Kontraktion verschiedener Muskelgruppen - das Aussprechen des Wortes. Um neue Wörter oder Fähigkeiten zu erlernen oder zu verbessern, werden durch Aktivierung und Training ständig neue Verschaltungen angelegt und alte, nicht mehr verwendete Verschaltungen aufgehoben. Diese Umbauprozesse bezeichnet man als synaptische Plastizität. Auf Ebene der Neurone ist Lernen also nichts anderes als die aktivitätsabhängigen Veränderungen von Verschaltungsmustern und Funktionsabläufen. Um diese aktivitätsabhängigen Veränderungen (Lernen) zu realisieren, besitzen Neurone verschiedene Mechanismen, die mehr oder weniger stark in verschiedenen Neuronen der einzelnen Kortex-Areale ausgebildet sein können. Dazu gehören z.B. die

• Präsynaptische Verstärkung (presynaptic enhancement = facilitation),
• posttetanische Potenzierung,
• synaptische Depression
• sowie die Langzeit-Potenzierung (LTP).

Unter LTP versteht man eine langandauernde Verstärkung der synaptischen Übertragung. Die am besten untersuchte Form der LTP findet an den Synapsen der Pyramidenzellen in der CA1-Region des Hippocampus mit den Schaffer-Kollateralen statt.Der Hippocampus ist beim Menschen für das Anlegen episodischer Gedächtnisinhalte notwendig. Von Mäusen und Ratten ist bekannt, dass der Hippocampus notwendig für räumliches Lernen ist.
War bis vor kurzem der direkte Zusammenhang zwischen LTP an den CA1-Synapse und Lernen noch hypothetisch, so wurde jetzt der direkte Beweis erbracht, dass erstens räumliches Lernen bei Ratten LTP erzeugt (Whitlock et al., Science 313,1093-1097) und zweitens die Unterbindung der Aufrechterhaltung der LTP die Löschung bereits angelegter räumlicher Gedächtnisinhalte zur Folge hat (Pastalkova et al., Science 313, 1141-1144).

LTP in der Entwicklung des Nervensystems

Während der Embryonalentwicklung werden wesentlich mehr neuronale Verschaltungen angelegt, als letztendlich bis zum erwachsenen Menschen überleben werden. Ungefähr ein Drittel aller Neurone geht während der Entwicklung zu Grunde. Diese Redundanz ist sinnvoll, da zwischen den Neuronen eine Art Wettkampf entsteht, den nur die Nervenzellen überleben, die Verbindungen zu den richtigen Zielen im Gehirn aufbauen.

Zum Beispiel müssen Axone vom primären motorischen Kortex zu Motoneuronen im Rückenmark projizieren.

Fehlgeleitete Neurone sterben ab. Dies geschieht durch fehlende, spezielle Neurotrophine. Weiterhin überleben von den richtig geleiteten Neuronen nur diejenigen, die die stabilsten synaptischen Verbindungen besitzen. Stabile Verbindungen werden dabei gestärkt, dies geschieht durch LTP, während schwache Verbindungen entkoppelt werden, dies geschieht durch Langzeit-Depression (LTD)

• siehe auch: synaptische Plastizität

Zellulärer Mechanismus

In vielen Bereichen des Gehirns, u.a. im Kortex, der Amygdala, dem Kleinhirn (Cerebellum) und im Hippocampus kommen glutamaterge Synapsen vor, die einige besondere Merkmale aufweisen. Wichtigstes Merkmal ist das Vorhandensein von AMPA-Rezeptoren (Unterart von Glutamat-Rezeptoren) sowie N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (NMDA-Rezeptor). Letzterer hebt sich von den anderen ionotropen Glutamat-Rezeptoren dadurch ab, dass er zum einen eine sehr große Leitfähigkeit für Calcium-Ionen aufweist, zum anderen bei hyperpolarisierter Membran von außen durch ein Magnesium-Ion verschlossen ist. Bei der LTP kommt es zu folgenden Ereignissen an der Synapse:

1. Erregung der postsynaptischen Membran durch Glutamat führt zu dessen Depolarisation durch die AMPA-Rezeptoren, es entsteht ein Erregendes Postsynaptisches Potenzial (EPSP).
2. Nur hochfrequente wiederholte Depolarisation (25-200Hz) oder gleichzeitige Depolarisation durch mehrere konvergierende, koinzidierende Synapsen führt zur Ladungsabstoßung des Mg-Ions auf dem NMDA-Rezeptor und zu dessen Öffnung. Dies führt zu einem Calcium-Influx in die Postsynapse und erhöhter intrazellulärer Ca-Konzentration.
3. Calcium aktiviert die Proteinkinase C sowie Ca/Calmodulin-abhängige Kinasen (ohne CaMKII keine LTP).
   1. Dies führt zu verstärktem Einbau von AMPA- und Kainat-Rezeptoren (beide Glutamatrezeptoren),
   2. bestehende AMPA-Rezeptoren werden durch die CaMKII phosphoryliert und so deren Leitfähigkeit erhöht. Auf diesen Wegen wird die postsynaptische Membran für Glutamat sensitiviert.
   3. Weiterhin kommt es zu einem physikalischen Wachstum von dendritischen Spines durch Modifikation des Aktin-Zytoskeletts. Solche Veränderungen werden als Grundlage für die "Spätphase" der LTP angesehen, welche Stunden, Tage bis Wochen anhält.
   4. Seit langem wird diskutiert, ob auch präsynaptische Veränderungen zur LTP beitragen. Diese Veränderungen müssten über einen retrograden Botenstoff ausgelöst werden, der von postsynaptischen Zellen aus mit den präsynaptischen Terminals kommuniziert. Die Vermutungen, dass Stickstoff-Monoxid (NO) oder Arachidonsäure dabei eine wichtige Rolle spielen, sind bereits verlassen worden (siehe Malenka & Bear, Neuron, Vol. 44, 5-21). Die Bedeutung von Neurotrophinen (z.B. BDNF) wird derzeit noch diskutiert.

Sonstiges

Auf diesem Weg entsteht ein sich selbst verstärkender Kreislauf (feed-forward-loop). Da diese Verstärkung sehr lange anhalten kann bezeichnet man sie als LTP. Aus lerntheoretischer Sicht sind folgende Punkte interessant:

• NMDA-Rezeptoren sind Koinzidenz-Rezeptoren, das bedeutet, LTP entsteht verstärkt bei synchronisiertem Feuern mehrerer Neurone. Zum Beispiel im Schlaf beobachtet man eine starke Synchronisation von Nervenzellverbänden. Der Papez-Kreis ist eine Verkettung von Neuronen, die an der Einspeicherung von Informationen beteiligt sein soll.
• NMDA-Neurone werden durch das aufsteigende retikuläre Aktivierungssystem (ARAS) modifiziert. Die Transmitter Noradrenalin (aus dem Locus coeruleus), Serotonin (aus den Raphekernen), Acetylcholin (aus dem Ncl. basalis von Theodor Meynert) und Dopamin (aus der Substantia nigra) vermitteln über die Stimulation ihrer Rezeptoren das Verschließen von Kalium-Kanälen und bewirken eine Hyperpolarisation. Hyperpolarisierte Zellen reagieren empfindlicher auf die Glutamat-Reizung. Aufmerksamkeit spielt somit eine große Rolle bei Lernprozessen.
• Eine schwache Aktivierung der NMDA-Synapsen führt nur zu einem leichten Anstieg der Ca-Konzentration intrazellulär. Dies bewirkt genau das Gegenteil der LTP, nämlich die Langzeit-Depression (LTD).

Hebbsche Lernregel und LTP

Der Spanier Santiago Ramon y Cajal postulierte 1894, dass Gedächtnis durch die Stärkung der Verbindung zwischen existierenden Neuronen gebildet wird, wodurch es zur Verbesserung ihrer Übertragungseffektivität kommt.

Um 1900 glaubte man, dass Gedächtnis nicht das Produkt des Wachstums neuer Nervenzellen ist und dass die Anzahl der Neuronen im Gedächtnis eines Erwachsenen nicht signifikant mit dem Alter ansteigt.

Donald O. Hebb (1949) griff diese Ideen auf, ging aber noch einen Schritt weiter: Zellen bilden auch neue Verbindungen um die Effektivität ihrer Übertragung zu verbessern (Hebbsche Regel): Wenn ein Axon der Zelle A die Zelle B erregt und wiederholt sowie dauerhaft zur Erzeugung von Aktionspotentialen in Zelle B beiträgt, so resultiert dies in Wachstumsprozessen oder metabolischen Veränderungen bzw. Stoffwechseländerungen in einer oder in beiden Zellen, die bewirken, dass die Effizienz von Zelle A in Bezug auf die Erzeugung eines Aktionspotentials in B größer wird. (Umgangssprachlicher: What fires together, wires together.)

Die genannten Theorien konnten zu dieser Zeit noch nicht nachgewiesen werden, da die entsprechenden neurophysiologischen Methoden erst in der 2. Hälfte des 20. Jahrhunderts zur Verfügung standen.

Die LTP wurde 1966 von Terje Lømo entdeckt und ist heute noch ein wichtiger Forschungsgegenstand (z. B. Entwicklung von Medikamenten, die die biologischen Mechanismen der LTP ausnutzen um Krankheiten wie Morbus Alzheimer oder Morbus Parkinson zu bekämpfen).

Terje Lømo führte eine Reihe neurophysiologischer Experimente mit betäubten Kaninchen durch, um die Rolle des Hippocampus in Bezug auf das KZG zu untersuchen. Dabei stellt er fest, dass ein einzelner Impuls elektrischer Stimulation des tractus perforans ein exzitatorisches postsynaptisches Potential (EPSP) im Gyrus dentatus hervorrief. Lømo erwartete jedoch nicht, dass eine kurze hochfrequente Salve von Stimulation eine lang-andauernde Vergrößerung des EPSPs induzieren wird. Dies nannte man dann LTP. Zusammen mit seinem Mitarbeiter Timothy Bliss publizierte Lømo 1973 die ersten Eigenschaften der LTP im HC von Kaninchen.

Literatur

• Neurowissenschaften - Eine Einführung, Kandel, Schwartz, Jessel, 1996, Spektrum Akademischer Verlag GmbH, ISBN 3-86025-391-3
• Neuroscience Including Sylvius, Purves et al., 3. Auflage 2004, Sinauer Verlag, ISBN 0878937250
• Blair HT, Schafe GE, Bauer EP, Rodrigues SM, and LeDoux JE. Synaptic plasticity in the lateral amygdala: a cellular hypothesis of fear conditioning. Learn Mem 8: 229–242, 2001.Free Full Text