Metastasierung

Klassifikation nach ICD-10
C77	Sekundäre und nicht näher bezeichnete bösartige Neubildung der Lymphknoten
C78	Sekundäre bösartige Neubildung der Atmungs- und Verdauungsorgane
C79	Sekundäre bösartige Neubildung an sonstigen Lokalisationen
ICD-10 online (WHO-Version 2006)

Als Metastase (griechisch μετάσταση, von μετα~, meta~ - weg~ und στάση, stáse - die Stelle, Haltung, der Ort, also etwa die Übersiedelung an einen anderen Ort) wird eine hypothetisch definierte Absiedlung eines bösartigen Tumors oder eines Infektionsherdes bezeichnet. Die heutige praktizierte Onkologie basiert auf dieser Theorie.

Die lateinische Bezeichnung ist Filia (dt.: die Tochter, Pl.: Filiae) und bedeutet die Tochtergeschwulst.

Metastasen im engeren Sinne bezeichnen Absiedlungen eines Tumors in entferntem Gewebe. Der Begriff wird aber auch für die septische Streuung von Erregern benutzt, z. B. bei der Streuung einer Endokarditis in zahlreiche Organe.

Metastase eines Nierenkarzinoms im Knie, Kernspintomografie

Ursachen

Die Fähigkeit eines Tumors, Metastasen zu bilden, verschlechtert die Heilungschancen einer Krebserkrankung erheblich. Die tatsächlichen Heilungschancen hängen von der Art und der Lokalisation des Tumors ab. So können einige Tumoren, wie etwa Lymphome, trotz Metastasenbildung noch recht gut auf eine medikamentöse Behandlung ansprechen, während aggressive solide Tumoren infolge des invasiven Wachstums auch ohne Metastasierung so lebensbedrohlich sind, dass sie zum Tod führen können.

Metastasen entstehen, indem sich Krebszellen vom ursprünglichen Tumor ablösen, mit dem Blut oder mit der Lymphe wandern, und sich in anderen Körperteilen wieder ansiedeln und vermehren. Je nach dem Ausbreitungsweg heißen sie hämatogene (Blut) oder lymphogene (Lymphe) Metastasen. Ob Krebszellen metastasieren, hängt nach neuesten Forschungsergebnissen von ihrer Fähigkeit ab, embryonale Transkriptionsfaktoren einzuleiten.^[1]

Durchschnittlich werden bei 30 % aller Patienten mit Malignomen Metastasen schon bei der Erstdiagnose festgestellt. Bei weiteren 30 % findet man sie erst im weiteren Behandlungsverlauf. Schon sehr kleine Tumoren können metastasieren, z. B. ein Brustkrebs von 1 cm Durchmesser in 20 % aller Fälle.

Invasion

Voraussetzung für die Metastasierung ist, dass der Krebs invasiv wächst, d. h. in die angrenzenden Strukturen hinein mit Durchbruch in Blut- oder Lymphgefäße. Gutartige Tumoren metastasieren definitionsgemäß nie. Weiterhin verursacht nicht jeder invasiv wachsende Tumor Metastasen. Im Fall ohne Metastasenbildung bezeichnet man ihn als semimaligne („halb bösartig“). Dies ist beispielsweise bei Basalzellenkrebs der Fall.

Die Fähigkeit, körpereigene Sperren wie die Basalmembran oder die Blut-Hirn-Schranke zu durchdringen, ein Blut- oder Lymphgefäß aktiv aufzusuchen (Chemotaxis), in das Gefäß einzudringen, sich während der Wanderung im Blut gegen das körpereigene Immunsystem zu wehren, andernorts das Gefäß zu verlassen, und sich schließlich zu vermehren, wird als Invasivität bezeichnet. Sie ist eine aktive Leistung maligner Krebszellen, und zwar abhängig von den jeweiligen genetischen Besonderheiten des individuellen Tumors. Nur etwa 0,01 % aller im Blut zirkulierenden Krebszellen schafft es, eine metastatische Kolonie zu bilden ^[2]. Die biochemischen Vorgänge, die bestimmte Zellen zur Metastasierung befähigen und andere nicht, sind Gegenstand intensiver Forschung. Es konnte z. B. gezeigt werden, dass die verminderte Expression sogenannter Cadherine („Klebemoleküle“) auf ihrer Zellmembran die Tumorzellen beweglicher macht. Für die Anheftung der Zellen im Zielgebiet sollen andere Membranstrukturen, die sogenannten Integrine, eine Rolle spielen. Es sind bereits Onkogene und Tumorsupressorgene identifiziert worden, deren Expression die Metastasierungstendenz erhöhen bzw. senken kann.

Passiv (etwa durch Biopsienadeln) abgelöste und verschleppte Tumorzellen verursachen nur sehr selten Metastasen.

Organotropie

Der erste Zielort für Metastasen liegt in der Regel stromabwärts, also für Tumoren der Körperwand und Extremitäten in der Lunge und im Gehirn, für Tumoren des Darmes in der Leber (denn das vom Darm kommende Blut fließt zunächst in die Leber und dann erst zum Herzen zurück). Die Lymphgefäße führen zu Lymphknoten, die meist in räumlicher Nähe zum Tumor liegen, für den Brustkrebs z. B. in der Achselhöhle. Es ist aber durchaus möglich, dass der erste Zielort übersprungen wird. Manche Tumorarten metastasieren in ganz spezifische Organe, etwa Lungenkrebs in die Nebennieren, offenbar infolge von Oberflächeneigenschaften der Krebszellen. Dieser Zielmechanismus (Organotropie, homing tumors) ist noch nicht völlig verstanden.

Knochenabbau und Angiogenese

Im Skelett müssen die körpereigenen Osteoklasten gezwungen werden, die Knochenhartsubstanz abzubauen, damit die Metastase wachsen kann ^[3] Nach heutigem Wissensstand sind metastasierende Krebszellen im Gegensatz zu anderen Zellen außerdem dazu in der Lage, umgebende Blutgefäße zum Aussprossen zu veranlassen (Angiogenese). Nur darum kann die neue Metastase mit Blut versorgt werden. Tumoren ohne angiogenetische Fähigkeit werden nicht größer als 0,3 mm ^[4].

Einteilung von Metastasen

Man unterscheidet gemäß der TNM-Klassifikation lokale, regionäre und Fernmetastasen. Lokale Metastasen entstehen in unmittelbarer Nähe des Primärtumors durch Verschleppung von bösartigen Tumorzellen in das umgebende Gewebe, auch über Organgrenzen hinweg. Diese Verschleppung kann auch über Stichkanäle oder Schnitte in Tumorgewebe begünstigt werden, man spricht dann von Impfmetastasen.

Regionäre Metastasen entstehen in der Regel, wenn Tumorzellverbände in die Lymphgefäße abschilfern und sich in den organ- und lagespezifischen Lymphknoten festsetzen. Die Erfassung von regionären Lymphknotenmetastasen erfolgt in der TNM-Klassifikation durch die N-Kategorie. Bei regionären Lymphknotenmetastasen spricht man auch von lymphogenen Metastasen.

Fernmetastasen entstehen analog dazu, wenn Tumorzellverbände in Venen abschilfern und in entfernten Organen absiedeln, oder durch Abtropfung oder Abklatschung von Tumorzellen in Körperhöhlen. Klassisches Beispiel für eine Abtropfmetastase ist der Krukenberg-Tumor eines Siegelringkarzinoms des Magens mit zumeist beidseitigen Fernmetastasen an den Ovarien. Fernmetastasen über den Blutweg werden hämatogene Metastasen genannt. Die Erfassung von Fernmetastasen erfolgt in der TNM-Klassifikationen durch die M-Kategorie.

Je nach Lokalisation und histologischem Typ metastasieren maligne Tumoren in unterschiedlichem Maße lymphogen und hämatogen. Auch die Lokalisation von Fernmetastasen ist in großem Maße abhängig von Histologie und Lokalisation des Primärtumors.

Ist ein ganzes Organ, beziehungsweise eine Körperhöhle diffus von Tumorzellen durchsetzt, bezeichnet man dies als Karzinose (oder Karzinomatose). Beispiel: Bauchfellkarzinose bei Darmkrebs

Lokalisation von Metastasen

Niere eines Hundes mit multiplen Metastasen

Bei Krebserkrankungen werden neben dem Primärtumor in der Regel die Lymphknoten der Abflussbahn und „suspekte“ Lymphknoten aus der vorhergehenden Diagnostik (körperliche Untersuchung, Computertomografie, Magnetresonanztomografie) mit entnommen und histopathologisch auf regionäre Metastasen untersucht. Bei unklarer Lymphabflussbahn, z. B. bei Hauttumoren, wird über das Einspritzen radioaktiv markierter Farbe der Sentinel-Knoten („Wächterknoten“) mittels Geigerzähler und Farbmarkierung operativ aufgesucht. Lymphknotenmetastasen verschlechtern die Prognose und führen bei kurativem Ansatz zu einer aggressiveren Therapie.

Metastasen vom Pfortadertyp in der Leber, verursacht durch einen Milztumor.

Verschiedene Organe haben verschiedene bevorzugte Fernmetastasenlokalisationen. In der Regel wird dabei der Pfortader- vom Cava-Typ unterschieden. Zum Pfortadertyp zählen die malignen Tumoren der Organe des Verdauungstrakts (untere Speiseröhre, Magen, Bauchspeicheldrüse, Dünn- und Dickdarm, oberer Mastdarm), welche bevorzugt in die Leber metastasieren, weil ihr venöses Blut über die Pfortader erst in die Leber und dann in die Vena cava inferior gelangt. Alternativ können lymphogene und Abklatschmetastasen am Peritoneum vorkommen. Das Maximalbild zahlreicher Peritonealmetastasen wird Peritonealkarzinose genannt. Streng genommen handelt es sich dabei aber nur um Metastasen eines Karzinoms, die allerdings die weitaus größte Gruppe maligner gastrointestinaler Tumoren ausmachen.

Die meisten anderen Krebsarten gehören zum Cava-Typ. Sie metastasieren am ehesten in Skelett, Gehirn und Lunge, aber auch in die Leber und Milz. Metastasen bei bösartigen Tumoren vom Pfortadertyp können ebenfalls in diesen Organen vorkommen, dabei handelt es sich in der Regel um sekundäre Metastasen, d.h. Metastasen, die von einer Lebermetastase ausgehen und nicht vom Primärtumor.

Verschiedene Tumoren metastasieren auch häufig in die Haut, es handelt sich dabei vor allem um Metastasen des malignen Melanoms sowie anderer Hauttumoren und um Tumoren des hämatoonkologischen Formenkreises, also Bluttumoren, vor allem um Lymphome.

Darstellung der verstärkten Vaskularisation einer Milzmetastase beim Hund sonografisch per amplitudenkodiertem Doppler. Der Tumor ist gekennzeichnet durch die Farbansammlung im Zentrum des Bildes. Sp-Milzgewebe

Zur Lokalisation von Fernmetastasen werden bei gesichertem Primärtumor aus diesem Grund im Sinne eines Stagings routinemäßig folgende Untersuchungen veranlasst:

• Skelettszintigrafie zum Auffinden von osteoklastischen oder osteoblastischen Knochenmetastasen. Osteoklastische Metastasen zerstören Knochengewebe, osteoblastische regen über Zytokine ein lokales Knochenwachstum an (z. B. bei Prostatakarzinomen und Osteosarkomen).
• Computertomografie oder Magnetresonanztomografie der Bauch-, Thorax- und Schädelhöhle zum Auffinden von Leber-, Peritoneal-, Lungen- und Hirnmetastasen. Bei gastrointestinalen Tumoren wird dabei gleichzeitig der Befall lokoregionärer Lymphknoten im Bauchraum, bei Lungenkrebs der lokoregionären Lymphknoten im Brustraum untersucht.
• Lebersonografie zur Suche nach Lebermetastasen.

Bei HNO-Tumoren gehört daneben zur Metastasensuche die Panendoskopie. Bei gynäkologischen und urologischen Tumoren ist ein lokoregionäres Tumorwachstum in umliegende Organe besonders häufig, deshalb ist die wichtigste Staginguntersuchung die Computertomografie des kleinen Beckens.

Fernmetastasen verschlechtern die Prognose rapide, da in der Regel bei Vorliegen einer sichtbaren Fernmetastase multiple Mikrometastasen vorhanden sind.

Ein weiterer prognostischer Faktor ist das Vorhandensein von Mikrometastasen.

Fast nie von Metastasen betroffen sind Herz, Milz und Nieren; dies ist umso verwunderlicher, da diese Organe einen hohen Blutdurchfluss haben. Warum diese Organe seltener befallen werden, ist ebenfalls noch nicht sicher abgeklärt. Ebenfalls sehr selten sind Metastasen in anderen Organen wie Bauchspeicheldrüse, Magen, Darm (außer durch lokales Wachstum), Schilddrüse, Thymus und Nebenniere.

Siehe auch

Krebs, TNM-Klassifikation, Tumor, Histologie

Weblinks

• Bildbeispiel einer Metastase in der Brustwirbelsäule
• Bildbeispiel einer osteoblastischen Metastase in der Lendenwirbelsäule
• Bildbeispiel einer Metastasenleber
• Wie Tumoren Metastasen den Boden bereiten - Beitrag über einen Nature-Artikel (Bd. 438, S. 820vo, 2005) in www.wissenschaft.de

Einzelnachweise

1. ↑ Interview mit Robert Weinberg: Die Entstehung von Krebs ist kein Mysterium mehr von Katherine Bourzac in Technology Review Online (Deutschland), zugegriffen am 23. November 2007
2. ↑ Tumor-Host and Tumor-Stromal Interactions
3. ↑ http://www.radiologen-konstanz.de/uploads/media/Knochenmetastasen_01.pdf
4. ↑ Angiogenesis

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