Phyllochinone

Strukturformel der wichtigsten K-Vitamine:
Vitamin K₁ = Phyllochinon.
Vitamin K₂ = Menachinon-n.
Vitamin K₃ = Menadion

K-Vitamine (K für Koagulation) gehören neben den Vitaminen A, D und E zu den fettlöslichen Vitaminen. Sie sind ein Kofaktor für Vitamin-K-abhängige Carboxylierungsreaktionen. In diesen Reaktionen werden spezifische Glutamylreste einer Reihe spezieller Proteine über die γ-Glutamylcarboxylase carboxyliert und so aktiviert. Über diesen Mechanismus werden mehrere Gerinnungsfaktoren und gerinnungshemmende Faktoren aktiviert und damit die Blutgerinnung reguliert. Ferner spielen K-Vitamine für die Aktivierung von Osteocalcin (ein Knochenprotein), Calbindin und der Liganden für einige Rezeptor-Tyrosinkinasen wie zum Beispiel das Growth-arrest-specific gene-6 eine wichtige Rolle. In Pflanzen ist Vitamin K₁ für die Photosynthese unverzichtbar.

Vertreter

Alle Substanzen mit Vitamin-K-Wirksamkeit leiten sich chemisch vom natürlicherweise nicht vorkommenden 2-Methyl-1,4-Naphtochinon (Menadion) ab. Voraussetzungen für die Vitamin-K-Aktivität sind neben dem unsubstituierten, aromatischen Ring die Methylgruppe; die lipophile Seitenkette (welche je nach K-Vitamin unterschiedlich lang sein kann) bestimmt die Fettlöslichkeit und andere Eigenschaften.^[1]. Optimal sind natürliche Terpenketten mit 20 Kohlenstoffatomen. Seitenketten unter 8 Kohlenstoffatomen führen außer bei Menadion zur Inaktivität. Es sind bis zu 100 Verbindungen mit Vitamin-K-Wirksamkeit bekannt.

Von praktischer Bedeutung im (menschlichen) Stoffwechsel sind nur das Vitamin K₁ und K₂. Andere Naphtochinone haben wegen nachteiliger, z. T. toxischer Effekte keine praktische Bedeutung.

• Vitamin K₁ bzw. Phyllochinon kommt in unterschiedlichen Konzentrationen in den Chloroplasten der Grünpflanzen als normaler Bestandteil des Photosyntheseapparates vor und zum Teil in deren Früchten.
• Vitamin K₂ bzw. Menachinon wird von Bakterien (z. B. von einigen Stämmen von Escherichia coli oder Bakteroides fragilis) auch im Darm des Menschen produziert. Es kann laut neuerer Studien vom Menschen und höheren Tieren in limitierten Mengen aus dem Phyllochinon synthetisiert werden.^[2] Die zumeist vorkommende Form ist Menachinon-4 (im obigen Bild wäre dann n=4). Verglichen mit den anderen Vitamin-K-Analoga hat Menachinon-4 die potenteste γ-Carboxylierungsaktivität. Es wird möglicherweise im Körper selber auf einem noch unbekannten Stoffwechselweg aus Phyllochinon gebildet.
• Vitamin K₃ bzw. Menadion ist eine synthetisch hergestellte Substanz ohne Seitenkette (diese wird vom menschlichen Organismus nach der Aufnahme ergänzt). Vitamin K₃ ist wasserlöslich und wurde früher als künstliches Provitamin K angewandt.

Resorption und Stoffwechsel

Aufgrund der Hitzestabilität der Vitamin K-Gruppe treten beim Zubereiten, insbesondere beim Garen nur wenig Vitaminverluste auf. Vitamin K ist gleichzeitig auch gegenüber Sauerstoff stabil. Unter Einstrahlung von Licht wird Vitamin K inaktiv und verliert schnell seine Bioverfügbarkeit.

Das mit der Nahrung aufgenommene fettlösliche Vitamin K wird unter Mitwirkung von Gallensäure und Pankreaslipase als Emulgatoren durch aktiven Transport in die Mukosazellen des oberen Dünndarms (Jejunum) zu 20–70 % aufgenommen. Vitamin K₂ gelangt dagegen durch Diffusion in das Darmgewebe.^[1] Von den Mukosazellen des Jejunums gelangt Vitamin K, an Chylomikronen und andere Lipoproteine gebunden, über die Lymphe in den Ductus thoracicus, von dort in das Blut und über das Blut schließlich in die Gewebe, in denen es verwendet wird (z. B. Leber). Hier kann eine Speicherung bis zu 14 Tagen erfolgen. In dem Nabelschnurblut findet sich kein Vitamin K, es wird kaum diaplazentar übertragen. Der fetale Vitamin-K-Vorrat in der Leber beträgt ein Fünftel dessen eines älteren Kindes oder eines Erwachsenen.

Umwandlungsformen des Vitamin K bei der γ-Carboxylierung der Vorstufen der Gerinnungsfaktoren

Im rauen endoplasmatischen Retikulum wird Vitamin K zu seiner biologisch aktiven Form hydroxyliert. Bei der γ-Carboxylierungsreaktion wirkt das aktivierte Vitamin KH₂ als Kofaktor der γ-Glutamylcarboxylase und wird zu einem 2,3-Epoxid umgewandelt. Das Protein wird mittels CO₂ und Energie aus ATP zum γ-carboxylierten Protein.

Das Epoxid des Vitamin K wird mittels Epoxid-Reduktase zum Chinon des Vitamin K. Das Chinon des Vitamin K wird mittels Vitamin-K-Reduktase zum Hydrochinon des Vitamin K (Vitamin KH₂). Der Zyklus beginnt von vorn.

Die biologische Aktivität von Vitamin K ist also auf seine Fähigkeit zurückzuführen, zwischen seinen oxidierten (Chinon) und reduzierten (Hydrochinon) Formen im Vitamin K-Zyklus zu wechseln. Die Epoxidreduktase und die Vitamin-K-Reduktase können durch die gerinnungshemmenden Medikamente Dicoumarol, Marcumar und Warfarin inhibiert werden.

Die K-Vitamine werden zu 50 % glucuronidiert via Galle über den Stuhl und zu 20 % in wasserlöslicher Form via Nieren über den Urin wieder ausgeschieden.^[1]

Funktionen

Die wesentliche Bedeutung von Vitamin K liegt in seinem Beitrag zur posttranslationalen Einführung einer Carboxylgruppe in die γ-Position von Glutamylresten spezifischer Proteine, wodurch diese aktiviert werden.

Blutgerinnung

Vitamin K ist daran beteiligt, die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, X in ihre gerinnungswirksamen Formen überzuführen. Diese können dann durch ihre Carboxylglutamatreste in Gegenwart von Calciumionen an Phospholipidmembranen gebunden werden. Darin liegt ihre biochemische Aktivität im Gerinnungsystem, in dem sie wesentliche Funktionen beim Ablauf der plasmatischen Gerinnung haben.

Die gerinnungshemmenden Proteine Protein C und Protein S werden ebenfalls als Vorstufen in der Leber synthetisiert und ebenfalls unter Mitwirkung von Vitamin K carboxyliert. Damit hat Vitamin K eine wesentliche Funktion in der Regulierung der Blutgerinnung.^[1] Hohe Dosierungen von Vitamin K (bis 40 mg tgl.) gehen nicht mit pathologisch veränderten Gerinnungswerten (z. B. einer verstärkten Blutgerinnung und Thromboseneigung) einher, da die erhöhte Gerinnungsneigung und Fibrinolyse im Gleichgewicht bleiben.^[2]

Gerinnungshemmende Arzneistoffe der Cumarin-Gruppe wie Phenprocoumon oder Warfarin können durch vergleichsweise kleine Mengen Vitamin K (1 mg) in ihrer Wirkung aufgehoben werden; sind sie im Einsatz, darf kein Vitamin K zusätzlich zur normalen Nahrung gegeben werden.

Knochenstoffwechsel

Vitamin K ist ein Kofaktor der γ-Glutamylcarboxylase, welche in verschiedenen Proteinen posttranslational Glutaminsäurereste (Glu) zu γ-Carboxyglutaminsäureresten (Gla) carboxyliert. Zu diesen Proteinen gehört Osteocalcin, welches in carboxylierter Form Hydroxylapatit binden kann und daher an der Knochenmineralisation beteiligt ist. Um eine vollständige Carboxylierung des Osteocalcins zu erreichen, sind höhere Spiegel des Vitamin K notwendig wie zur vollständigen Aktivierung des Gerinnungssystems. Ein erhöhter Spiegel nicht vollständig carboxylierten Osteocalcins ist mit einer geringeren Knochendichte und einer erhöhten Gefahr für Knochenbrüche bei älteren Frauen assoziiert.^[2]

Vitamin K₂ (nicht aber Vitamin K₁) hemmt darüber hinaus die Osteoklastenaktivität: Der 1,25(OH)₂D₃-VDR-Komplex in den Osteoblasten erhöht die Bildung von RANKL und fördert damit (isoliert im Osteoblasten betrachtet und vor allem unter Bedingungen deutlicher Vitamin-D-Überdosierungen) den Knochenabbau.^[3]. Unter Bedingungen des (häufiger vorliegenden) Vitamin-D-Mangels ist diese Wirkung nicht relevant, da 1,25(OH)₂D₃ ebenfalls das Parathormon unterdrückt und für eine gute Versorgung des Körpers mit Calcium und Phosphat sorgt, also auf diesen Wegen indirekt knochenstärkend wirkt. Diese knochenabbauende Wirkung des 1,25(OH)₂D₃-VDR-Komplexes kann durch Vitamin K₂ unterdrückt werden ^[2], so dass eine Osteoporose-Therapie mit Vitamin D durch Vitamin K₂ unterstützt werden kann.

Vitamin K₂ hemmt dosisabhängig die Cyclooxygenase-2, und darüber die Synthese von PGE₂ (welche von 1,25(OH)₂VitD₃ induziert wird) und welches die Knochenresorption steigert.^[2]

In Tierversuchen mit Ratten konnte gezeigt werden, dass hohe Dosen (um die 30 mg/kg tgl.) von Vitamin K₂ den Knochenabbau hemmten, der durch Verhältnisse wie bei Inaktivitätsosteoporose, Prednisolongabe, Überexpression von G-CSF oder Knochenverlust durch Phenytoin hervorgerufen war.^[2]

Vitamin K₂ wurde in verschiedenen klinischen Studien auf seine Wirksamkeit in der Osteoporoseprophylaxe und -therapie getestet: Bei Frauen nach der Menopause wirken 45 mg Vitamin K₂ (45 mg tgl.) signifikant gegen Osteoporose, diese Wirkung kann durch 1α-(OH)VitD₃ Gaben noch synergistisch gesteigert werden. Ebenfalls mit Biphosphonaten scheint Vitamin K₂ einen synergistischen Effekt zu haben. Auch eine Osteoporose als Nebenwirkung einer Prednisolontherapie, bei biliärer Leberzirrhose, bei Inaktivität von Schlaganfallspatienten und bei Raumfahrern in der Schwerelosigkeit lässt sich durch Vitamin K₂ verhindern. Besonders gefährdet sind Parkinson-Patienten, pathologische Hüftfrakturen bei Osteoporose zu erleiden. Auch in dieser Patientengruppe ist 45 mg Vitamin K₂ eine wirksame Prophylaxe.^[2].

Zellwachstumsregulierung

Es existiert eine Reihe von Vitamin-K-abhängigen Rezeptor-Ligand-Systemen, die am Zellmetabolismus, dem Zellüberleben, ihren Transformationen und ihren Replikationen beteiligt sind. Hierzu gehören das Gas6, ein Vitamin-K-abhängiges Protein, welches als Ligand an verschiedene Rezeptor-Tyrosinkinasen bindet und diese aktiviert. Hierüber ist Vitamin K mit der Zellwachstumsregulation und der Entstehung von Tumoren verbunden.

In vitro und in vivo wurden mit Vitamin K₃, Vitamin K₁ und Vitamin K₂ Versuche zu verschiedenen Tumoren und bei verschiedenen Krebserkrankungen gemacht, die häufig vielversprechende Ergebnisse zeigten, während die relevanten Wirkmechanismen noch Gegenstand verschiedener Forschungen sind.^[4].

Andererseits hatten zwei epidemiologische Studien Anfang der 90er Jahre eine erhöhte Krebsrate bei Kindern gezeigt, die als Neugeborene Vitamin K zur Prophylaxe einer Vitamin-K-Mangelblutung intramuskulär erhalten hatten. Diese Ergebnisse konnten zwar nicht bestätigt werden, führten aber doch in vielen Ländern zu einer vorzugsweisen oralen Vitamin-K-Prophylaxe bei gesunden Neugeborenen.^[5]

Gefäßverkalkung

Es wird vermutet, dass auch der Prozess der Gefäßverkalkung durch Proteine mit γ-carboxylierten Glutaminsäureresten („Gla-Proteine“) gesteuert ist. Verkalkungen großer Arterien kommen vor allem bei älteren Menschen mit Osteoporose vor, die einen wenig gesättigten Vitamin-K-Status haben. Es wird daher spekuliert, dass Vitamin K vor „Arterienverkalkung“ schützt.^[6].

Vorkommen

In Nahrungsmitteln kommt vor allem Phyllochinon vor, weshalb genaueres dazu dort zu finden ist. Inwieweit bakterielle Menachinone aus der Darmflora zur Vitamin-K-Versorgung beitragen, ist umstritten. Im Körper scheint Phyllochinon zu dem aktiveren Menachinon-4 umgewandelt werden zu können, da es sich in extrahepatischen Geweben vermehrt findet. Der Mechanismus ist noch unbekannt.

Wichtig ist, dass das Vitamin K kaum diaplazentar übertragen wird und das Neugeborene auch mit der Muttermilch wenig Vitamin K erhält (hier ist das Kolostrum wichtig, welches eine doppelte Menge von Vitamin K enthält). Der Vitamin-K-Gehalt der Muttermilch hängt von der Nahrungszufuhr der Mutter ab und liegt bei etwa 3 µg / 100 ml.

Folgende Lebensmittel enthalten Vitamin K: Grünes Gemüse wie Kohl, Spinat, Kohlrabi und Salat, Milch und Milchprodukte, Eier und Fleisch.

Bedarf

Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung empfiehlt: Mindestens 65 µg für Frauen und 80 µg für Männer tgl. (0,03–1,5 µg/kg Körpergewicht tgl.) und für Kinder 10 µg/kg Körpergewicht tgl.^[1] Dies genügt, um Gerinnungsfaktoren in der Leber zu aktivieren, nicht jedoch für die darüber hinausgehenden Funktionen. Da gestillte Säuglinge dem (seltenen) Risiko eines klinisch relevanten Vitamin-K-Mangels mit der Gefahr gefährlicher Hirnblutungen ausgesetzt sind, wird eine Vitamin-K-Prophylaxe in den meisten Ländern der Welt empfohlen. In Deutschland wird sie zumeist oral mit 3 × 2 mg zur Geburt, nach ca. 1 Woche und nach ca. 4–6 Wochen dosiert. In anderen Ländern gibt es andere Dosisschemata.

Nachweismethoden und Statusbestimmung

Die Plasmakonzentration von Vitamin K₁ wird je nach Nachweismethode mit 0,3–1 ng/ml Blut angegeben.^[1]

Mit dem Koller-Test (Änderung des Quickwertes nach einmaliger intravenöser Gabe von Vitamin K) kann festgestellt werden, ob eine Carboxylierungsstörung der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsproteine an einer mangelhaften Resorption von Vitamin K (Vitamin-K-Mangel in der Leber z. B. bei Cholestase) oder an einem Leberzellschaden mit einer Proteinsynthesestörung und daher an einer Verwertungsstörung für Vitamin K liegt. Sensitiver ist der Nachweis ungenügend carboxylierter Vitamin-K-abhängiger Proteine.

Mangelerscheinung (Hypovitaminosen)

Insgesamt sind bei normaler Ernährung ernstere Hypovitaminosen selten (wenn man den Bedarf nicht an den Erfordernissen einer Osteoporoseprophylaxe etc. bemisst, was wesentlich höhere Dosen erfordert). Es gibt jedoch einige Situationen, in denen sie sehr wohl auftreten können:

Medikamentöse Antikoagulation

Cumarin-Derivate, die zur oralen Antikoagulation eingesetzt werden, sind Gegenspieler (Antagonisten) des Vitamin K und können bei Überdosierung zu lebensgefährlichen Blutungen aufgrund eines relativen Vitamin-K-Mangels führen.

Vitamin-K-Mangelblutung des Neugeborenen (Morbus haemorrhagicus neonatorum)

Die Natur scheint es so eingerichtet zu haben, dass insbesondere der neugeborene Mensch zunächst vor dem Vitamin K „geschützt“ wird: Es ist kaum placentagängig und erscheint nur sehr wenig in der Muttermilch. Daher haben gestillte Neugeborene ohne zusätzliche Vitamin-K-Prophylaxe ein Risiko von ungefähr 10:100.000 an Vitamin-K-Mangelblutungen teilweise gefährlich (z. B. durch plötzliche Hirnblutungen) zu erkranken. Insbesondere Neugeborene mit einer Leber- oder Gallenkrankheit, Frühgeborene oder fehlernährte Säuglinge haben ein hohes Risiko, da diese das wenige Vitamin K, was angeboten wird, nicht richtig resorbieren und verwerten können. Die Blutungen treten in der Regel in den ersten 7 Wochen auf. Alle gesunden Neugeborenen erhalten deshalb eine Vitamin-K-Prophylaxe. Diese wird entweder mit 1 mg Vitamin K intramuskulär (z. B. Australien, USA), 3 × 2 mg Vitamin K₁ im Alter von 0 – 1 – 4 Wochen in Deutschland (U1-U3) oder 1 mg nach der Geburt oral und dann 25 µg tgl. bis zur 12. Woche (Niederlanden) dosiert. Dies ist bei gestillten Kindern besonders wichtig (s.o.). Das Risiko für eine Vitamin-K-Mangelblutung kann so auf 0:100.000 bzw. 0,6:100.000 bzw. 0,2:100.000 reduziert werden. (Hierbei beachte man, dass einstige Untersuchungen einen vagen Zusammenhang zwischen hohen Vitamin K Dosierungen für Neugeborene und späteren Leukämieerkrankungen hervorbrachten. Dieses Ergebnis ließ sich zwar in der weiteren Forschung nicht belegen, aber auch nicht eindeutig widerlegen. Man rate daher den Eltern, sich gesondert und ausführlich zu informieren und dann abzuwägen.)

Überdosierungen (Hypervitaminosen)

Vitamin K₁ und Vitamin K₂ sind auch in hohen Dosen nicht toxisch. Es gibt keine Vitamin-K-Hypervitaminose, wenn man von der Substitutionsbehandlung beim Neugeborenen absieht: Hier kann Vitamin K in hohen Dosen eine Hämolyse auslösen, weil beim Neugeborenen der noch wenig entwickelte Glucuronidierungsmechanismus durch Vitamin K so sehr in Anspruch genommen wird, dass Bilirubin nicht mehr ausreichend glucoronidiert werden kann und somit eine Ausscheidungsstörung für Bilirubin auftritt (Neugeborenenikterus), der sich pathologisch ausweiten kann.^[1] Dies betraf vor allem den Einsatz des Menadions in der Vitamin-K-Prophylaxe, welches vorübergehend eingesetzt wurde, weil es als wasserlösliches Provitamin sicherer resorbiert werden sollte. Eine intramuskuläre Gabe von 1 mg Vitamin K₁ nach der Geburt führt zu einem 100-fach erhöhten Blutspiegel nach 4 Tagen.

Geschichte

Die Existenz eines „Vitamins K“ wurde durch den dänischen Forscher Carl Peter Henrik Dam postuliert, nachdem ihm 1929 bei Untersuchungen zur Cholesterinsynthese von Küken aufgefallen war, dass es bei diesen durch die dabei verabreichte besondere, cholesterinfreie Diät nach mehr als zwei bis drei Wochen zu Blutungen unter der Haut sowie in Muskeln und anderen Organen kam. Dass diese Erscheinungen durch einen Mangel an Vitamin A, D, B1, B2 oder C, Fetten oder Cholesterin selbst entstünden, konnte er mit seinen Arbeiten ausschließen.^[7]

1931 berichteten kanadische Forscher (McFarlane et al.) am Ontario Agricultural College anlässlich von Untersuchungen zum Vitamin-A und -D-Bedarf von Hühnern über Blutungen und eine verzögerte Blutgerinnung, als sie diese an den Flügeln markierten, gingen dieser Beobachtung jedoch nicht weiter nach.

1933 fanden zwei US-amerikanische Forscher (Holst und Halbrook) an der University of California heraus, dass diese Blutungsneigung bei Küken durch Verfüttern von frischem Kohl verhindert werden konnte, führten dies aber fälschlicherweise auf einen Mangel an Vitamin C zurück.

Nachdem bald darauf auch reines Vitamin C zur Verfügung stand, verabreichte Dam den Hühnern dieses parenteral, um noch auszuschließen, dass eine beeinträchtigte Resorption aus dem Verdauungstrakt (als Folge einer durch die Diät gestörten Darmfunktion) für die Blutungen verantwortlich gemacht werden könne. Und nachdem die Verfütterung von Weizenkeimöl keinen Schutz bot, andererseits die Verabreichung von Getreidekörnern und Samen die Gerinnungsstörung verhinderte, fühlte er sich 1934 berechtigt, den Mangel einer bestimmten, wenn auch noch unbekannten Substanz in der Nahrung für die beobachteten Probleme verantwortlich zu machen.

Weitere Fütterungsversuche folgten, und 1935 wurde diese Substanz schließlich als ein fettlösliches Vitamin bezeichnet. Der Buchstabe K wurde ursprünglich der Einfachheit halber gewählt, nachdem es sich zum einen um den ersten noch freien Buchstaben in der Bezeichnung der Vitamine handelte, zum andern weil das Fehlen der Substanz eine ausreichende „K“oagulation (Gerinnung) des Blutes verunmöglichte und damit zu dieser erhöhten Blutungsneigung führte.^[8]

Vitamin K wurde kurze Zeit später von Almquist und Stokstad an der University of California in Berkeley nachgewiesen.

1943 erhielten Henrik Dam für die Entdeckung der Substanz und Edward Adelbert Doisy für die Analyse der chemischen Natur des Vitamins gemeinsam den Nobelpreis für Medizin.^[9]

Referenzen

1. ↑ ^{a b c d e f g} Biesalsky, H.K. (Hrsg.): Ernährungsmedizin. 2. Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1999. ISBN 3-13-100292-1.
2. ↑ ^{a b c d e f g} Plaza, S.M. & Lamson, D.W. (2005): Vitamin K2 in bone metabolism and osteoporosis. In: Altern. Med. Rev. Bd. 10, Nr. 1, S. 24–35. PMID 15771560 PDF
3. ↑ Dusso, A.S. et al. (2005): Vitamin D. In: Am. J. Physiol. Renal. Physiol. Bd. 289, S. F8-F28. PMID 15951480 doi:10.1152/ajprenal.00336.2004 PDF
4. ↑ Lamson, D.W. & Plaza, S.M. (2003): The Anticancer Effects of Vitamin K. In: Altern. Med. Rev. Bd. 8, Nr. 3, S. 303–18. PMID 12946240 PDF
5. ↑ Göbel, U. & von Kries, R. (1997): Vitamin-K-Prophylaxe: Schutz vor Blutungen ohne Krebsrisiko möglich. In: Deutsches Ärzteblatt. Bd. 94, Nr. 46, S. A-3109-3113.
6. ↑ Schurgers, L.J. et al. (2001): Role of vitamin K and vitamin-K-dependent proteins in vascular calcification. In: Z. Kardiol. Bd. 90, Nr. 3, S. 57–63. PMID 11374034
7. ↑ Katja Wiemann: Beitrag zur Geschichte der Ernährungsforschung beim Haushuhn (bis 1950), Tierärztliche Hochschule Hannover
8. ↑ Vorlesung von Henrik Dam zur Nobelpreisverleihung am 12. Dezember 1945 (engl.)
9. ↑ Informationen der Nobelstiftung zur Preisverleihung 1943 an Henrik Dam und Edward A. Doisy (englisch)

Literatur

Victora, C.G. &, van Haecke, P. (1998): Vitamin K prophylaxis in less developed countries: policy issues and relevance to breastfeeding promotion. In: Am. J. Public. Health. Bd. 88, S. 203–209. PMID 9491008 PDF

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