5-HT1A-Rezeptoren

Serotonin (auch 5-Hydroxytryptamin, 5-HT) vermittelt seine physiologischen und pathophysiologischen Effekte über eine Aktivierung verschiedener, an die Zellmembran gebundener Rezeptoren, den 5-HT-Rezeptoren (auch Serotonin-Rezeptoren). Diese sind in hoher Dichte im Zentralnervensystem, im Magen-Darm-Trakt, im Herz-Kreislaufsystem und im Blut zu finden. Physiologisch spielen sie u.a. bei der Blutgerinnung, bei Lernprozessen und bei der Steuerung des Tag-Nacht-Rhythmus eine Rolle. Von pathologischer Bedeutung ist eine Fehlsteuerung biochemischer Vorgänge an den Serotonin-Rezeptoren bei Migräne, pulmonaler Hypertonie, Depression, Schizophrenie, Essstörungen, Übelkeit und Erbrechen.

Derzeit kann mindestens zwischen 14 verschiedenen 5-HT-Rezeptoren unterschieden werden, die in 7 Familien zusammengefasst werden: 5-HT₁ bis 5-HT₇. Mit Ausnahme der 5-HT₃-Rezeptoren, die Ionenkanäle bilden, sind alle 5-HT-Rezeptoren G-Protein-gekoppelte Rezeptoren.

Systematik der 5-HT-Rezeptoren

5-HT₁-Rezeptoren

Die 5-HT₁-Rezeptoren stellen mit 5 Subtypen (A, B, D, E und F) die größte Gruppe der 5-HT-Rezeptoren dar. Charakteristisch für diese Rezeptoren ist, dass sie außer durch 5-HT auch durch 5-Carboxamidotryptamin (5-CT) aktiviert werden und zu einer Inhibition der Adenylylcyclase führen.

Sowohl prä- als auch postsynaptische 5-HT_1A-Rezeptoren sind im Zentralnervensystem für Lernvorgänge, für die Regulierung der Körpertemperatur, der zentralen Blutdruckregulation sowie für die Signalweiterleitung verantwortlich. Der 5-HT_1A-Rezeptor ist darüber hinaus als Zielstruktur zur Behandlung zentralnervöser Erkrankungen (beispielsweise Angstzustände und Depression) von pharmakologischem Interesse. Hierbei hat sich gezeigt, dass bei Depression und Angsterkrankungen eine verminderte Dichte dieses Rezeptortyps in bestimmten Hirngebieten vorliegt. Der 5-HT_1A-Rezeptoragonist Buspiron wird therapeutisch als Anxiolytikum eingesetzt.

5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren sind zwei phylogenetisch sehr eng verwandte Rezeptoren. Im Zentralnervensystem (5-HT_1B/1D) unterdrücken sie beispielsweise die durch Migräne ausgelösten neuronalen Entzündungsprozesse. Aus diesem Grund wurden 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten wie Ergotamin oder die neueren Triptane (zum Beispiel Sumatriptan) als Migränetherapeutika entwickelt. Zusätzlich scheint die Aktivierung von auf Blutgefäßen vorkommenden 5-HT_1B-Rezeptoren sowohl für die Migränewirksamkeit als auch für die kardiovaskulären Nebenwirkungen dieser Medikamente verantwortlich zu sein.

Der 5-HT_1F-Rezeptor ist ebenso wie der 5-HT_1B/1D-Rezeptor an der Unterdrückung der neuronalen Entzündung beteiligt und stellt daher ein neuartiges Ziel zur Entwicklung von Migränemedikamenten dar.

5-HT₂-Rezeptoren

Die 5-HT₂-Rezeptoren werden in die Subtypen A, B und C unterteilt. Sie werden durch α-Methyl-5-HT aktiviert und vermitteln ihre Effekte über G_q/11-Protein-gekoppelte Rezeptoren.

5-HT_2A-Rezeptoren sind in nahezu allen Organen anzutreffen. Eine wichtige Rolle übernehmen sie beim Wundverschluss. In Thrombozyten sind sie für die Blutgerinnung mitverantwortlich. Dieser Effekt wird durch Verengung verletzter Gefäße unterstützt. Im Gehirn sind sie für zahlreiche zentralnervöse Störungen verantwortlich. So werden beispielsweise die durch klassische Halluzinogene wie LSD ausgelösten Effekte mit einer Aktivierung von 5-HT_2A-Rezeptoren in Zusammenhang gebracht. Therapeutisch werden 5-HT_2A-Rezeptorantagonisten als Thrombozytenaggregationshemmer (beispielsweise Sarpogrelat), zur Behandlung der arteriellen Hypertonie (zum Beispiel Ketanserin) und als atypische Antipsychotika (beispielsweise Clozapin) eingesetzt.

Die überwiegend in Blutgefäßen vorkommenden 5-HT_2B-Rezeptoren werden mit Erkrankungen wie Migräne und chronischer Hypertonie in Verbindung gebracht. Die 5-HT_2B-Rezeptorantagonisten Pizotifen und Lisurid wurden aus diesem Grund zur Migräneprophylaxe eingesetzt.

Der 5-HT_2C-Rezeptor ist hingegen ausschließlich im Zentralnervensystem anzutreffen. Er wird mit der Regulierung des Ess- und des Sexualverhaltens in Verbindung gebracht.

5-HT₃-Rezeptoren

Der 5-HT₃-Rezeptor nimmt als ligandengesteuerter Ionenkanal eine einzigartige Stellung unter den 5-HT-Rezeptoren ein. Er besteht aus 5 Proteinmolekülen und ist selektiv für die Passage von Natrium- und Kaliumionen. Dieser ausschließlich auf zentralen und peripheren Neuronen vorkommende Rezeptor ist u.a. für die Auslösung des Brechreflexes verantwortlich. 5-HT₃-Rezeptorantagonisten wie Ondansetron und Tropisetron werden somit hochwirksam zur Unterdrückung des Zytostatika-induzierten Erbrechens eingesetzt.

5-HT₄-Rezeptoren

Von besonderer Bedeutung im Gastrointestinaltrakt, aber auch am Herz ist der G_s-Protein-gekoppelte 5-HT₄-Rezeptor. Über eine Ausschüttung von Acetylcholin reguliert er Darmaktivität. So wurde der 5-HT₄-Rezeptoragonist Cisaprid eine Zeit lang als Prokinetikum eingesetzt, bis er wegen Verursachung von Herzrhythmusstörungen vom Markt genommen wurde. Hierbei kam es zu QT-Verlängerungen im EKG. Ein weiterer prokinetisch wirksamer 5-HT₄-Rezeptoragonist, das Tegaserod, ist unter anderem in den USA und der Schweiz zur Behandlung des Reizdarmsyndroms zugelassen. Kurioserweise ist dieser Wirkstoff nur bei Frauen, nicht bei Männern wirksam.

"Höhere 5-HT-Rezeptoren" (5-ht₅, 5-ht₆ und 5-HT₇)

In dieser Gruppe werden neuere 5-HT-Rezeptoren (seit 1992 entdeckt) zusammengefasst, die sich molekularbiologisch deutlich von anderen 5-HT-Rezeptoren unterscheiden. Über ihre funktionelle Bedeutung ist mit Ausnahme des 5-HT₇-Rezeptors nur wenig bekannt, was in der Nomenklatur durch Verwendung kleiner Buchstaben ausgedrückt wird.

5-ht₅-Rezeptoren mit ihren Subtypen A und B führen molekularbiologisch zu einer Inhibition der Adenylylcyclase. Während der 5-ht_5A-Rezeptor möglicherweise an der circadianen Rhythmik beteiligt ist, handelt es sich (zumindest beim Menschen) beim 5-ht_5B-Rezeptor um ein Pseudogen, ein Rezeptor, der nicht exprimiert wird.

Der nur zentral vorkommende, G_s-Protein-gekoppelte 5-ht₆-Rezeptor kann möglicherweise mit Lernvorgängen in Verbindung gebracht werden. Auch zeigen atypische Neuroleptika (zum Beispiel Clozapin) eine hohe Affinität zu diesem Rezeptor.

Deutlich besser untersucht ist der ubiquitär vorkommende 5-HT₇-Rezeptor. Neben der Regulation des Tag-Nacht-Rhythmuses und der Körpertemperatur ist er für die langanhaltende Blutdrucksenkung durch 5-HT verantwortlich. Sowohl typische (beispielsweise Pimozid) als auch atypische Antipsychotika (zum Beispiel Clozapin) zeigen eine hohe Affinität zu diesem Rezeptor.