Quetiapin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Quetiapin
Andere Namen	IUPAC: 2-{2-[4-(Dibenzo[b,f] [1,4]thiazepin-11-yl) piperazin-1- yl]ethoxy}ethanol Latein: Quetiapinum
Summenformel	C21H25N3O2S (Quetiapin) (C21H25N3O2S)2·C4H4O4 (Quetiapin·Hemifumarat)
CAS-Nummer	111974-69-7 (Quetiapin) 111974-72-2 (Quetiapin-Hemifumarat) 111997-26-3 (Quetiapin-Hydrochlorid)
PubChem	5002
ATC-Code	N05AH04
DrugBank	DB01224
Kurzbeschreibung	weißes, kristallines Pulver[1]
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Atypisches Neuroleptikum
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	383,51 g·mol−1 (Quetiapin) 883,09 g·mol−1 (Quetiapin·Hemifumarat)
Schmelzpunkt	172–173 °C (Quetiapin·Hemifumarat) [2] 218–219 °C (Hydrochlorid)[3]
pKs-Wert	6,83 in Phosphatpuffer bei 22 °C (Quetiapin·Hemifumarat) [4]
Löslichkeit	Sehr schwer löslich in Diethylether schwer löslich in Wasser löslich in 0,1 N Salzsäure (Quetiapin·Hemifumarat) [4]
Sicherheitshinweise
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Quetiapin ist ein Arzneistoff, der zur Behandlung psychischer Störungen eingesetzt wird. Der Stoff aus der Gruppe der atypischen Neuroleptika ist angezeigt zur Behandlung von Schizophrenie sowie von manischen und depressiven Episoden, die bei einer bipolaren Erkrankung auftreten. Auch zu Vorbeugung vor Rückfällen bei einer bipolaren Erkrankung ist Quetiapin angezeigt.^[6]

Chemische Eigenschaften

Quetiapin ist eine weiße, kristalline, wenig wasserlösliche Substanz. Das Dibenzothiazepin-Derivat ist strukturell Clozapin, Olanzapin und Zotepin ähnlich. Pharmazeutisch verwendet wird das wesentlich besser wasserlösliche Salz der Fumarsäure, das Fumarat.^[1]

Pharmakologie

Quetiapin entfaltet seine Wirkung im Nervensystem, wo es biochemische Signalprozesse beeinflusst.

Wirkungsweise

Quetiapin blockiert als Antagonist mehrere Rezeptoren, die mit seiner atypischen, antipsychotischen Wirksamkeit in Verbindung gebracht werden, insbesondere Serotonin-5-HT₂-Rezeptoren und Dopamin-D₂-Rezeptoren. Durch die Blockade der ersteren wird Dopamin in erhöhter Menge freigesetzt, durch die Blockade der Dopamin-D₂-Rezeptoren deren hemmender Effekt auf die Nervenzellen verhindert.

Durch den Agonisten Serotonin an 5-HT_2A-Rezeptoren wird die Dopaminfreisetzung gehemmt; negative affektive und kognitive Symptome der Schizophrenie gelten als Hinweis auf einen Dopaminmangel im präfrontalen Kortex. Gleichzeitig soll Serotonin am 5-HT_2A-Rezeptor im dorsolateralen präfrontalen Kortex mitverantwortlich für Depressionen und Ängste sein.

Durch den 5-HT_2A-Rezeptor-Antagonismus von Quetiapin wird also Dopamin freigesetzt; im präfrontalen Kortex befinden sich vergleichsweise wenige D₂-Rezeptoren und viele D₁-Rezeptoren, welche dadurch angeregt werden. Im limbischen System hingegen soll die Serotonin-_2A-Regulation bei der Dopaminfreisetzung nur eine untergeordnete Rolle spielen, so dass in dieser Gehirnregion nur eine geringfügig erhöhte D₂-Rezeptorbesetzung durch freigesetztes Dopamin vorliegt, welche jedoch durch den D₂-antagonistischen Effekt von Quetiapin kompensiert wird.

Die Blockade der D₂-Rezeptoren in nigrostriatalen Strukturen ist so genanntes loose binding („lockere Bindung“), ähnlich dem Clozapin, d. h., der Komplex Antipsychotikum-D₂^low (niedrigaffiner Dopamin-2-Rezeptor) wird leicht durch den physiologischen Liganden (Dopamin) gelöst, wodurch für Quetiapin (wie auch Clozapin) ein sehr niedriges EPMS-induzierendes Potenzial postuliert wird; Quetiapin scheint nach Clozapin das zweitniedrigste EPMS-Potenzial von allen Atypika zu haben.^[7] Außerdem hat Quetiapin eine σ-Rezeptor-antagonistische Wirkung, deren Bedeutung jedoch noch nicht geklärt ist.

Der aktive Metabolit Norquetiapin (N-Desalkylquetiapin) hemmt durch eine Bindung am Noradrenalin-Transporter (NET) die Wiederaufnahme von Noradrenalin,^[8] er zeigt ferner schwache partialagonistische Effekte an 5-HT_1A-Rezeptoren und antagonistische Effekte an 5-HT_2C-Rezeptoren. Die agonistischen Effekte an 5-HT_1A-Rezeptoren gelten als ein Grund für die verbesserten kognitiven und affektiven Fähigkeiten, da sie zur Dopaminfreisetzung im präfrontalen Kortex beitragen.

Da durch Quetiapin Histamin-H₁-Rezeptoren bereits in niedriger Dosierung blockiert werden, können vorübergehende Somnolenz tagsüber und eine Besserung des gestörten Schlaf-Nachtrhythmus auftreten.

Abbau

Quetiapin wird in der Leber über das cytochromabhängige Enzymsystem CYP 3A4 abgebaut; dabei entsteht der potenziell aktive Metabolit N-Desalkylquetiapin,^[9][10] der eine Halbwertszeit von etwa 12 Stunden besitzt. Hemmstoffe dieses Enzymsystems, wie z. B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Ketoconazol, Cimetidin und Grapefruitsaft können den Abbau von Quetiapin zum Teil deutlich verlangsamen.

Nebenwirkungen

Häufigste Nebenwirkungen sind Benommenheit, Schwindel, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen und Gewichtszunahme insbesondere in der ersten Behandlungswoche. Auch Flüssigkeitsansammlungen im Gewebe (Ödem), erhöhter Puls, Blutdruckabfall (Hypotonie) vor allem beim Aufstehen und Stehen, Verdauungsstörungen und Verstopfung (Obstipation), Mundtrockenheit (Xerostomie) sowie eine reversible Verringerung der Anzahl weißer Blutkörperchen (Leukopenie) und eine veränderte Leberfunktion (Leberenzymanstieg ALT, AST) wurden häufig beobachtet. Selten tritt ein malignes neuroleptisches Syndrom, sehr selten eine Leberentzündung oder schwerwiegende Hauterkrankungen mit Fieber und Blasenbildung an den Schleimhäuten (Stevens-Johnson-Syndrom) auf.

Anwendung

Neben den genannten Anwendungsgebieten (Indikationen) wird Quetiapin in der Schweiz in Kombination mit Antidepressiva auch zur Steigerung der Wirksamkeit (Augmentation) in der Behandlung von therapieresistenten Zwangserkrankungen verwendet.^[11]

Die Wirkung gegen depressive Phasen der bipolaren Erkrankung wurde in einer US-Studie belegt.^[12] Die Zulassung für Quetiapin – als bislang einzigem Atypikum – wurde 2006 durch die FDA auf die Monotherapie solcher depressiven Phasen erweitert.^[13] Im deutschen Sprachraum ist Quetiapin in dieser Indikation im November 2008 zugelassen worden.^[14]

Auch bei unipolaren Depressionen bzw. Major Depression wird Quetiapin in retardierter Form seit einiger Zeit als Zusatztherapie bei Patienten, bei denen eine Monotherapie mit einem Antidepressivum nicht oder nur unzureichend wirkt, eingesetzt. Dies wurde im Oktober 2010 durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte anerkannt und ist somit kein Off-Label-Use mehr, sondern offiziell zugelassen.^[15]

Studienergebnisse lassen vermuten, dass Quetiapin bei schweren Formen der posttraumatischen Belastungsstörung genutzt werden kann. ^[16]

Synthese

Bei der chemischen Synthese wird zunächst aus dem Lactam mit Phosphorylchlorid das 11-Chlordibenzothiazepin synthetisiert. Durch nucleophile Substitution wird anschließend die Seitenkette eingeführt.^[17]

Synthese von Quetiapin

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b} Daten von Quetiapinhemifumarat bei Chemicalland21.com.
2. ↑ The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage, 2006, S. 1382, ISBN 978-0-911910-00-1.
3. ↑ Cornelia Imming, in: Roempp Online - Version 3.5, 2009, Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
4. ↑ ^{a b} ABDA Stoffdatenbank für Quetiapin hemifumarat.
5. ↑ In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
6. ↑ Fachinformation Seroquel 25 mg / 100 mg / 200 mg / 300 mg Filmtabletten (AstraZeneca GmbH). Stand Januar 2010.
7. ↑ Möller HJ: Das Quetiapin-Dossier; Schattauer, 2005; ISBN 3-7945-2398-9.
8. ↑ GFI-online: Antidepressives Quetiapin. Neuro-Depesche, Ausgabe 10/2008.
9. ↑ http://web.archive.org/web/20080516183545/http://www.medsafe.govt.nz/Profs/Datasheet/s/seroqueltab.htm.
10. ↑ N-Desalkylquetiapine, a Potent Norepinephrine Reuptake Inhibitor and Partial 5-HT(1A) Agonist, as a Putative Mediator of Quetiapine’s Antidepressant Activity, PMID 18059438.
11. ↑ Medikamentöse Behandlung von Zwangsstörungen.
12. ↑ Thase, M.E. et al. (2006): Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo-controlled study (the BOLDER II study). In: J. Clin. Psychopharmacol. Bd. 26, S. 600-609. PMID 17110817.
13. ↑ AstraZeneca, Pressemitteilung 20. Oktober 2006 (Link nicht mehr abrufbar).
14. ↑ Pressemitteilung des Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)
15. ↑ KrankenPflege-Journal
16. ↑ Ahearn et al.: Quetiapine as an adjunctive treatment for post-traumatic stress disorder: an 8-week open-label study. Int Clin Psychopharmacol. 2006 Jan;21(1):29-33. PMID 16317314.
17. ↑ Warawa, E. J.; Migler, B. M.; 1988, US Patent 4879288

Handelsnamen

Monopräparate

Seroquel (D, A, CH, EU), Seroquel XR (A, CH), Seroquel Prolong (D).

Weblinks

 Commons: Quetiapin – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

• Wirkungsweise von Quetiapin
• Quetiapin. In: Erowid. (englisch)
• pharma-kritik, unabhängige non-profit Publikation

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