Beta-Adrenozeptor

Kristallstruktur des β₂-Adrenozeptors im Komplex mit seinem Liganden Carazolol

Als β-Adrenozeptoren wird eine Gruppe phylogenetisch verwandter G-Protein-gekoppelter Rezeptoren (GPCR) bezeichnet, die insbesondere durch das Hormon Adrenalin aktiviert werden. Sie gehören wie die α₁- und α₂-Adrenozeptoren zur Familie der Adrenozeptoren und werden auf Grund ihrer pharmakologischen und molekularbiologischen Eigenschaften in drei Subtypen weiter unterteilt: β₁, β₂ und β₃. Die Existenz eines vierten Subtyps, des "β₄-Adrenozeptors", wird kontrovers diskutiert. Seit Oktober 2007 und Juni 2008 liegen Röntgenkristallstrukturen des β₂ bzw. β₁-Rezeptors vor; sie sind damit nach dem Rhodopsin der zweite bzw. dritte GPCR, dessen Struktur aufgeklärt wurde.

Vorkommen und Funktion

β-Adrenozeptoren kommen in hoher Dichte im Herzen, in der glatten Muskulatur und im Fettgewebe vor. Im Herzen führt primär eine Aktivierung von β₁-Adrenozeptoren und sekundär die Aktivierung des β₂-Subtyps zu einer Vergrößerung der Herzkraft und Herzfrequenz. Renal kommt es β₁-Adrenozeptor vermittelt zu einer Sekretion von Renin. In der glatten Muskulatur der Bronchien, des Uterus und der Blutgefäße ist der β₂-Subtyp der dominierende Adrenozeptor. Der β₃-Adrenozeptor wurde vorwiegend im Fettgewebe gefunden und scheint dort für die Lipolyse verantwortlich zu sein. Der pharmakologisch im Herz nachgewiesene β₄-Adrenozeptor wird derzeit nur als ein Affinitätszustand des β₁-Subtyps angesehen, da beispielsweise in β₁-Knockout-Mäusen keine β₄-Effekte nachweisbar sind.

Die Wirkungsweise des Sympathikus, dessen Aktivität zur Katecholaminfreisetzung und damit zur Rezeptoraktivierung am Herzmuskel führt, ergibt sich aus folgender Signalkaskade: Intrazellulär sind stimulierende G-Proteine an den Rezeptor gekoppelt, die über Induktion der Adenylatzyklase den cAMP-Spiegel steigern und Proteinkinase A (PKA) aktiv werden lassen. Diese phosphoryliert einen L-Typ-Calciumkanal in der Zellmembran und Phospholamban, einen Inhibitor der SERCA. In der Konsequenz wird zum Einen der Calciumeinstrom durch den Kanal in die Zelle und damit die Kontraktionskraft erhöht (siehe Muskelkontraktion), zum Anderen geht die inhibitorische Wirkung des Phospholamban verloren, sodass das Calcium nach Kontraktion schneller in das sarkoplasmatische Retikulum zurückgepumpt werden kann und der Herzmuskel schneller relaxiert (positiver lusitroper Effekt). In den glatten Muskelzellen der Bronchien und der Arteriolen der Skelettmuskulatur vermitteln β₁- bzw. β₂-Rezeptoren in gleicher Weise die Aktivierung der PKA, die dort die Myosin-leichte-Ketten-Kinase (MLCK) durch Phosphorylierung inhibiert und so eine Dilatation zur Folge hat.

Pharmakologie

β-Adrenozeptoragonisten

β-Adrenozeptoragonisten (auch β-Sympathomimetika) erregen β-Adrenozeptoren. Therapeutisch finden β₂-selektive Adrenozeptoragonisten Anwendung:

• Salbutamol, Salmeterol, Terbutalin, Clenbuterol, Formoterol etc. zur Therapie des Asthma bronchiale.
• Terbutalin als Tokolytikum.

β₂-Adrenozeptoragonisten, wie Salbutamol und insbesondere Clenbuterol werden häufig missbräuchlich als Dopingmittel verwendet. Im Vordergrund steht jedoch die Anwendung in der Therapie akuter Asthmaanfälle. Der auftretende Bronchospasmus kann durch Inhalation sehr schnell gelöst werden, sodass eine rasche Besserung eintritt.

β-Adrenozeptorantagonisten

β-Adrenozeptorantagonisten (auch β-Sympatholytika) hemmen die durch Adrenalin hervorgerufenen Effekte. Sie werden als Betablocker therapeutisch u.a. bei Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, Angina Pectoris und zur Migräne-Prophylaxe eingesetzt.

Übersicht

Pharmokologie und Physiologie von β-Adrenozeptoren

Eigenschaft	β1	β2	β3	("β4", s. oben)
Signaltransduktion	Gs	Gs, Gi/o	Gs, Gi/o	Gs
Agonisten	Adrenalin, Isoprenalin
Selektive Agonisten	Noradrenalin, Xamoterol, Denopamin	Salbutamol, Salmeterol, Clenbuterol, Terbutalin, Formoterol, Fenoterol	BRL 37344, ZD 7114, CGP 12177	–
Antagonisten	Propranolol
Selektive Antagonisten	Metoprolol, Bisoprolol, Atenolol, Betaxolol	ICI 118551	SR59230A	–
Funktion	Steigerung der Herzkraft und -frequenz	Relaxation glatter Muskulatur	Lipolyse	Steigerung der Herzkraft und -frequenz

Literatur

• Perry P. Griffin, Manfred Schubert-Zsilavecz, Holger Stark (2004): Hemmstoffe von Beta-Adrenozeptoren. In: Pharmazie in unserer Zeit. Bd. 33, Nr. 6, S. 442-449. doi:10.1002/pauz.200400091