Adrenozeptor

Kristallstruktur des β₂-Adrenozeptors im Komplex mit seinem Liganden Carazolol

Adrenozeptoren, auch adrenerge Rezeptoren, sind Rezeptoren, die von den natürlichen Botenstoffen Adrenalin und Noradrenalin aktiviert werden und somit für die durch Adrenalin und Noradrenalin vermittelten Effekte verantwortlich sind. Adrenozeptoren spielen insbesondere im sympathisch innervierten Gewebe eine wichtige Rolle. Darüber hinaus kommen Adrenozeptoren beispielsweise im Zentralnervensystem und auf Blutplättchen vor.

Klassifikation

Adrenozeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren der Klasse A und besitzen als solche eine nahe Verwandtschaft mit dem Rhodopsin. Die neun identifizierten menschlichen Rezeptorproteine werden auf Grund ihrer pharmakologischen und molekularbiologischen Eigenschaften in drei Familien unterteilt:

• α₁-Adrenozeptoren mit den Subtypen α_1A, α_1B und α_1D, die vorwiegend in Blutgefäßen gefunden werden können.
• α₂-Adrenozeptoren mit den Subtypen α_2A, α_2B und α_2C, die beispielsweise auf Blutplättchen und auf Neuronen des vegetativen Nervensystems und des Zentralnervensystems zu finden sind.
• β-Adrenozeptoren mit den Subtypen β₁, β₂ und β₃, die insbesondere für die Regulation der Herztätigkeit (Herzfrequenz, Inotropie, Chronotropie und Dromotropie) und die Relaxation glatter Muskulatur (z. B. in Bronchien) verantwortlich sind. β₂-Adrenozeptoren werden auch auf Immunzellen exprimiert und spielen eine Rolle in der ZNS-Immun-Kommunikation.^[1]

Darüber hinaus wurde basierend auf abweichenden pharmakologischen Eigenschaften ein „α_1L“-Adrenozeptor als ein Phänotyp des α_1A-Adrenozeptors und ein „β₄“-Adrenozeptor als niedrigaffine Variante des β₁-Adrenozeptors postuliert.^[2][3] Ein als α_2D-Adrenozeptor bezeichneter Rezeptor der Nagetiere stellte sich als das Orthologe des menschlichen α_2A-Adrenozeptors heraus.

Struktur

Wie alle für G-Protein-gekoppelten Rezeptoren wird für die Adrenozeptoren eine aus sieben Zellmembran durchspannende Helices bestehende Struktur angenommen. Diese konnte anhand von Röntgenkristallstrukturdaten auch zumindest für den β₁- und den β₂-Adrenozeptor bestätigt werden. Ebenso wie Rhodopsin besitzen die Adrenozeptoren eine intrazelluläre Helix 8 (Hx8). Im Gegensatz zu allen anderen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren mit bekannter Kristallstruktur konnte sowohl für β₁- als auch für β₂-Adrenozeptoren eine zusätzliche Helixstruktur in der zweiten extrazellulären Schleife (ECL2) nahe der Ligandenbindungstasche nachgewiesen werden.^[4][5][6]

Pharmakologie

Arzneistoffe, die mit Adrenozeptoren wechselwirken, werden auf vielfältige Weise in der Arzneimitteltherapie eingesetzt. Dabei finden sowohl Agonisten als auch Antagonisten Anwendung. Adrenalin und Noradrenalin selbst werden als Notfalltherapeutika verwendet.

Hemmstoffe der α₁-Adrenozeptoren, die zu den sogenannten Alphablockern gehören, werden insbesondere in der Behandlung des Bluthochdrucks eingesetzt. Alphablocker mit einer Selektivität für den α_1A-Subtyp, beispielsweise Tamsulosin, haben sich zudem in der Therapie der benignen Prostatahyperplasie bewährt. Ein Alphablocker mit einer Selektivität für α₂-Adrenozeptoren, das Yohimbin, besaß in der symptomatischen Behandlung der erektilen Dysfunktion eine Bedeutung. α-Sympathomimetika, Substanzen, die agonistisch an α-Adrenozeptoren wirken, werden unter anderem als Nasensprays zum Abschwellen der Nasenschleimhaut eingesetzt. α₂-Adrenozeptoragonisten besitzen zudem als Antihypertensiva (Blutdrucksenker) und in der symptomatischen Behandlung des Glaukoms eine Bedeutung.

Ein sehr breites Anwendungsspektrum besitzen Betablocker. Sie werden insbesondere in der Behandlung des Bluthochdrucks, der koronaren Herzkrankheit, der chronischen Herzinsuffizienz, der Herzrhythmusstörungen und der Migräne eingesetzt. Für ihre Entdeckung wurde 1988 Sir James Whyte Black mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin geehrt. β₂-Sympathomimetika werden in der Lungenheilkunde zur Akuttherapie bei Asthma bronchiale und COPD sowie in der Geburtskunde als Tokolytika eingesetzt.

Einzelnachweise

1. ↑ Elenkov, I. J., R. L. Wilder, et al.: The sympathetic nerve--an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system.. In: Pharmacol Rev. 52, Nr. 4, 2000, S. 595-638.
2. ↑ Docherty JR: Subtypes of functional alpha1-adrenoceptor. In: Cell. Mol. Life Sci.. Oktober 2009. doi:10.1007/s00018-009-0174-4. PMID 19862476.
3. ↑ Arch JR: Do low-affinity states of beta-adrenoceptors have roles in physiology and medicine?. In: Br. J. Pharmacol.. 143, Nr. 5, November 2004, S. 517–8. doi:10.1038/sj.bjp.0705991. PMID 15514247. Volltext bei PMC: 1575436.
4. ↑ Rasmussen SG, Choi HJ, Rosenbaum DM, et al.: Crystal structure of the human beta2 adrenergic G-protein-coupled receptor. In: Nature. 450, Nr. 7168, November 2007, S. 383–7. doi:10.1038/nature06325. PMID 17952055.
5. ↑ Cherezov V, Rosenbaum DM, Hanson MA, et al.: High-resolution crystal structure of an engineered human beta2-adrenergic G protein-coupled receptor. In: Science. 318, Nr. 5854, November 2007, S. 1258–65. doi:10.1126/science.1150577. PMID 17962520. Volltext bei PMC: 2583103.
6. ↑ Warne T, Serrano-Vega MJ, Baker JG, et al.: Structure of a beta1-adrenergic G-protein-coupled receptor. In: Nature. 454, Nr. 7203, Juli 2008, S. 486–91. doi:10.1038/nature07101. PMID 18594507.

Literatur

• Griffin PP, Schubert-Zsilavecz M, Stark H: Hemmstoffe von Beta-Adrenozeptoren. In: Pharmazie in unserer Zeit. 33, Nr. 6, 2004, S. 442–449. doi:10.1002/pauz.200400091.
• Guimarães S, Moura D: Vascular adrenoceptors: an update. In: Pharmacol. Rev.. 53, Nr. 2, Juni 2001, S. 319–56. PMID 11356987.

Weblinks

• David Goodsell: Molecule of the Month: Adrenergic Receptors