CTEPH

Klassifikation nach ICD-10
I27	Sonstige pulmonale Herzkrankheiten
I27.0	Primäre pulmonale Hypertonie
ICD-10 online (WHO-Version 2006)

Pulmonale Hypertonie (Abk. PH oder PHT) und pulmonal-arterielle Hypertonie (Abk. PAH) sind Sammelbezeichnungen für Krankheiten, die durch einen zunehmenden Anstieg des Gefäßwiderstandes und einen Anstieg des Blutdrucks im Lungenkreislauf gekennzeichnet sind, oft verbunden mit einer darauf folgenden Rechts-Herzinsuffizienz. Die Patienten leiden unter stark eingeschränkter körperlicher Leistungsfähigkeit, Kreislaufstörungen und Müdigkeit. Die durchschnittliche Lebenserwartung ohne Therapie beträgt drei Jahre ab Diagnose. Eine pulmonale Hypertonie wurde erstmals 1891 durch Ernst von Romberg beschrieben. Die idiopathische pulmonale Hypertonie zählt zu den seltenen Krankheiten, die sekundären pulmonalen Hypertonien sind häufig.

Symptome

Eine pulmonale Hypertonie liegt vor, wenn der mittlere Blutdruck in der Lungenschlagader (Pulmonalarterie) vom Normalwert (< 20 mmHg) auf mehr als 25 mmHg in Ruhe und 30 mmHg unter Belastung ansteigt. Im Bereich von 30 bis 40 mmHg können erste klinische Symptome, insbesondere unter Belastung, beobachtet werden. Im Bereich von 50 bis 70 mmHg nimmt die Herzauswurfleistung kontinuierlich ab. Die Patienten leiden unter stark eingeschränkter körperlicher Leistungsfähigkeit, Kreislaufstörungen einschließlich Synkopen, Angina pectoris, Raynaud-Syndrom, peripheren Ödemen und Müdigkeit. Der pulmonal-arterielle Blutdruck kann weiter auf über 100 mmHg ansteigen.

Pathophysiologie

Während einer akuten pulmonal-arteriellen Hypertonie stellen sich die Lungengefäße eng, verdicken ihre Gefäßmuskulatur, und der Innenraum im Gefäß wird dadurch kleiner. Bei der chronischen pulmonal-arteriellen Hypertonie nimmt die Gefäßmuskulatur an Umfang zu. Danach folgt ein langsamer Umbau der Muskulatur zu Bindegewebe. Die Wand ist dann weniger flexibel, und in diesem Zustand ist eine Rückbildung nicht mehr möglich. Dieser Zustand führt zu einem fixierten Lungenhochdruck. Bei einer zusätzlichen Kalkeinlagerung an der inneren Oberfläche der Gefäße und innerhalb der Gefäßwände spricht man dann von einer Sklerosierung der Gefäße. Durch den Umbau der Lungengefäße wird immer weniger Sauerstoff über die Lunge aufgenommen, während sich durch den erhöhten pulmonal-arteriellen Widerstand die Herzauswurfleistung verringert.

Pulmonalvaskulärer Widerstand

Der pulmonalvaskuläre Widerstand wird nach dem Ohmschen Gesetz definiert als das Verhältnis der Druckdifferenz zwischen A. pulmonalis und linkem Atrium zum pulmonalen Blutfluss. Der pulmonalvaskuläre Widerstand wird in R units (resistance units) oder nach dem Erstbeschreiber Wood in Wood-Einheiten gemessen. Die Einheit ist mmHg/l/min. Die Wood-Einheiten können durch Multiplikation mit dem Faktor 80 in metrische Widerstandseinheiten (dyn × sec × cm^-5) umgerechnet werden.

Wood-Einheiten werden in der pädiatrischen Kardiologie bevorzugt und häufig auf die Körperoberfläche bezogen. In der Inneren Medizin werden meist metrischen Einheiten angegeben. Mit dem Schweregrad der pulmonalvaskulären Veränderungen steigt der pulmonalvaskuläre Widerstand.

Pulmonale Hypertonie als Komplikation

Eine pulmonale Hypertonie ist oft die Folge einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), kann aber auch sekundär als Folge anderer Erkrankungen, wie z. B. Lungenembolie, Lungenfibrose, Sarkoidose, Asthma, AIDS, Sichelzellanämie, Sklerodermie und angeborener Herzfehler auftreten.

Idiopathische pulmonale Hypertonie

Die Ursachen einer primären (oder idiopathischen) pulmonalen Hypertonie sind hingegen nicht genau bekannt. Eine verstärkte Freisetzung von blutgefäß-kontrahierenden Faktoren, wie z. B. Endothelin und Thromboxan, eine verminderte Produktion relaxierender Faktoren, wie z. B. Stickstoffmonoxid und Prostazyklin werden als Ursachen für einen erhöhten Tonus der Blutgefäße diskutiert. Die bei Patienten mit einer primären pulmonalen Hypertonie erhöhten Serotonin-Spiegel werden als eine Ursache für die serotoninvermittelte Umgestaltung der Gefäßmuskulatur angesehen. In diesem Prozess können auch proinflammatorische Zytokine eine wichtige Rolle spielen ^[1]. Auf genomischer Ebene wird eine Mutation des Bone-morphogenic-protein-Rezeptors 2 (BMPR2) als eine mögliche Ursache für die familiäre Häufung dieser Erkrankung angesehen. Auch eine Mutation der Activin-receptor-like-Kinase 1 (ALK1) und die Polymorphie des Promotors des Serotonin-Transporters (SERT) als eine mögliche Ursache für die primäre pulmonale Hypertonie diskutiert. Somatische genetische Veränderungen konnten auch in Endothelzellen von Patienten mit einer pulmonal-arteriellen Hypertonie festgestellt werden ^[2].

Diagnose

Die direkte Messung des pulmonal-arteriellen Blutdrucks erfolgt bei einer Herzkatheteruntersuchung mit Hilfe des Swan-Ganz-Katheter. Eine Alternative ist die indirekte Messung des pulmonal-arteriellen Blutdrucks mit Hilfe der Echokardiografie, wenn eine Trikuspidalinsuffizienz vorhanden ist. Das Röntgen des Thorax kann Hinweise auf eine pulmonale Hypertonie aufzeigen, eine evtl. sekundäre Herzinsuffizienz kann bei der Blutuntersuchung durch ein erhöhtes BNP diagnostiziert werden. Eine Biopsie des Lungengewebes wird nur bei Verdacht auf eine sekundäre pulmonale Hypertonie durchgeführt. Der „6-Minuten-Gehtest“, bei dem die Strecke ermittelt wird, die der Patient in sechs Minuten zurücklegen kann, liefert Erkenntnisse über die körperliche Verfassung des Patienten während der Therapie.

Einteilung

Die Einteilung der pulmonalen Hypertonie sollte heute nach der im Jahr 2003 auf dem 3rd World Symposium on PAH beschlossenen „funktionellen“ Klassifikation erfolgen (s. u.). Daneben sind noch traditionelle Bezeichnungen gebräuchlich, wie etwa die Unterscheidung in eine primäre (IPAH und FPAH der neuen Klassifikation) und eine sekundäre (alle übrigen Formen) pulmonale Hypertonie.

Funktionelle „Venedig“-Klassifikation 2003

1. Pulmonalarterielle Hypertonie (PAH)
   1. Idiopathische pulmonalarterielle Hypertonie (IPAH)
   2. Familiäre pulmonalarterielle Hypertonie (FPAH)
   3. Assoziierte Pulmonalarterielle Hypertonie (APAH); bei:
      1. Bindegewebserkrankung
      2. Angeborene systemisch-pulmonalen Shunts (u. a. Herzfehler)
      3. Portale Hypertension
      4. HIV-Infektion
      5. Medikamente und Giftstoffe
      6. Andere Erkrankungen (der Schilddrüse, Glykogenspeicherkrankheit, Morbus Gaucher, Splenektomie usw.)
   4. Pulmonalarterielle Hypertonie mit relevanter venöser oder kapillärer Beteiligung
      1. Pulmonale veno-okklusive Erkrankung (PVOD)
      2. Pulmonale kapilläre Hämangiomatosis (PCH)
   5. Persistierende pulmonalarterielle Hypertonie des Neugeborenen (PPHN)
2. Pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens
   1. Erkrankung des linken Vorhofs oder Ventrikels
   2. Mitral- oder Aortenklappenfehler
3. Pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie
   1. Chronisch obstruktive Lungenerkrankung
   2. Interstitielle Lungenerkrankung
   3. Schlafapnoe-Syndrom
   4. Alveolärer Hypoventilation
   5. Chronische Höhenkrankheit
   6. Anlagebedingte Fehlbildungen
4. Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH)
   1. Thrombembolischer Verschluss proximaler Lungenarterien
   2. Thrombembolischer Verschluss distaler Lungenarterien
   3. Nicht-thrombotische Lungenembolien (Tumor, Parasiten, Fremdkörper)
5. Verschiedenes (Sarkoidose, Histiozytose X, Lymphangiomatosis usw.)

Idiopathische pulmonalarterielle Hypertonie (IPAH)

Diese selten auftretende pulmonale Hypertonie (Inzidenz 1 bis 2 : 1.000.000) stellt im Gegensatz zur sekundären pulmonalen Hypertonie keine Komplikation einer anderen Grunderkrankung dar. Für sie kann häufig keine Ursache gefunden werden. Die Veränderungen können trotz gesunden Herzens ähnlich sein wie bei einer sekundären pulmonalen Hypertonie in Folge eines angeborenen Herzfehlers. Die Prognose bei dieser Form der pulmonalen Hypertonie beträgt ohne Therapie knapp drei Jahre ab der Diagnosestellung.

Eine der idiopathischen pulmonalen Hypertonie zugeordnete Form kann bei prädisponierten Personen durch Arzneistoffe, vor allem einige Appetitzügler ausgelöst werden. Die betreffenden Appetitzügler Fenfluramin, Dexfenfluramin und Aminorex wurden auf Grund dieser Nebenwirkung mittlerweile vom Markt genommen. Als Ursache für die durch diese Arzneistoffe ausgelöste pulmonale Hypertonie wird eine Aktivierung von Serotonin-Rezeptoren (5-HT_2B-Typ) und eine damit verbundene Veränderung (Remodeling) pulmonaler Blutgefäße diskutiert.

Pulmonale Hypertonie bei angeborenen Herzfehlern

Folgende angeborene Herzfehler können zur Entwicklung dieses Krankheitsbildes führen:

• auf Kammerebene
  • der Kammerseptumdefekt (VSD)
  • ein Atrio-ventrikulärer Septumdefekt (AVSD / AV-Kanal)
  • eine korrigierte Transposition der großen Arterien (TGA) mit singulärem Ventrikel
  • der Double outlet right ventricle (DORV)
• auf Vorhofebene
  • der Vorhofseptumdefekt (ASD) (nicht in den ersten Lebensjahrzehnten)
  • Lungenfehlkonnektionen
• auf aorto-pulmonaler Ebene
  • der Ductus arteriosus Botalli (PDA)
  • ein Aorto-pulmonales Fenster
  • der Truncus arteriosus communis

Therapie

Eine dauerhaft erfolgreiche Behandlung setzt voraus, dass eine zur PH führende Grunderkrankung rechtzeitig beseitigt wird, bevor eine fixierte pulmonale Hypertonie eingetreten ist. Geschieht das zu spät oder ist es medizinisch nicht möglich, ist lediglich eine palliative Behandlung mit Medikamenten oder eine Lungen- oder Herz-Lungen-Transplantation möglich. Deswegen werden Kinder mit angeborenen Herzfehlern möglichst so frühzeitig operiert, dass sich eine pulmonale Hypertonie nicht entwickeln kann. Die technischen Möglichkeiten (Herz-Lungen-Maschine) und die chirurgische Erfahrung bei der Korrektur angeborener Herzfehler schon im Säuglings- oder Kleinkindalter liegen vor.

Die medikamentöse Therapie des pulmonalen Hochdrucks ist schwierig. Neuerdings sind einige Arzneistoffe für die Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie, teilweise mit Einschränkungen, zugelassen. Für andere Formen der pulmonalen Hypertonie besteht keine behördliche Zulassung. Es kommt daher allenfalls eine Behandlung im Rahmen eines Therapieversuchs (sog. off-label use) in Frage.

Je nach Schweregrad der Erkrankung empfehlen die internationalen Leitlinien der Konsensuskommission des 3. PAH-Weltsymposiums in Venedig 2003 ^[3]:

im NYHA-Stadium III:

• Bosentan (Tracleer^®), Endothelin-Rezeptorantagonist oder
• Sitaxentan (Thelin^®), Endothelin-Rezeptorantagonist
• Epoprostenol (Flolan^®), Prostacyclin-Analogon

in zweiter Linie

• Sildenafil (Revatio^®, Viagra^®), PDE-5-Hemmer, der die Lungengefäße erweitert
• Iloprost (Ventavis^®, Ilomedin^®), stabiles Prostacyclin-Analogon
• Treprostinil oder
• Beraprost

im NYHA-Stadium IV:

• Epoprostenol

in zweiter Linie

• Bosentan
• Sitaxentan
• Treprostinil
• Alprostadil alfadex (Prostavasin^®)
• Iloprost i. v.

oder evtl. eine Atrioseptostomie oder eine Lungentransplantation.

In Fällen, in welchen ein positiver Vasoreaktivitätstest (eine signifikante Abnahme des Lungenarteriendrucks im Akuttest mit Stickstoffmonoxid) aufweisen, können auch hochdosierte Calciumkanalblocker (Nifedipin, z. B. Adalat^®, oder Diltiazem, z. B. Dilzem^®) gegeben werden.

Des Weiteren wird wegen des hohen intrakardialen Thromboserisikos empfohlen, eine Antikoagulation durchzuführen.

Eine Sauerstoff-Langzeittherapie kann ebenfalls in einigen Fällen zu einer Besserung des pulmonalen Hochdrucks führen.

Zur Behandlung der Rechtsherzinsuffizienz sind geeignet:

• Diuretika
• Digitalis-Präparate

Keinen Platz in der Behandlung der pulmonalen Hypertonie (außer infolge einer Linksherzinsuffizienz) haben:

• Nitrate
• ACE-Hemmer
• Betablocker
• Theophyllin

Nur in der Veterinärmedizin eingesetzt:

• Pimobendan, Inodilatator

Bei Therapie der pulmonalen Hypertonie des Erwachsenen sind ein Nikotinverzicht des Patienten und eine Reduzierung eines vorhandenen Übergewichtes auf Normalgewicht unverzichtbar.

Spätfolgen

Bei angeborenen Herzfehlern, die nicht diagnostiziert wurden, bevor sich eine fixierte PH entwickelt hat oder die nicht operabel waren, kann es durch den weiteren Druckanstieg im Lungengefäßsystem zu einer Shunt-Umkehr kommen. Der Lungendruck liegt dann über dem Druck im Körperkreislauf. Dieses Krankheitsbild wird als Eisenmenger-Reaktion bezeichnet. Die Patienten haben eine Zyanose, und ihnen kann auf Dauer nur durch eine Herz-Lungen-Transplantation geholfen werden.

Literatur

• Deutsche Gesellschaft für Kardiologie - Arbeitsgemeinschaft pulmonalen Hypertonie Diagnostik und Therapie der chronischen pulmonalen Hypertonie. (pdf) In: Clinical Research in Cardiology. 96, Nr. 5, 2007, S. 301-330

• Ventzislav Petkov/D. Doberer: Pulmonale Hypertonie. (PDF) In: Journal of Hypertonie. 7, Nr. 3, 2003, S. 7-15

• Ina Michel-Behnke et al.: Pulmonale Hypertension im Kindes- und Jugendalter: Möglichkeiten der Langzeitbehandlung. (PDF) In: Deutsches Ärzteblatt. 94, Nr. 14, 1997-04-04, S. A-917-923

Quellen

1. ↑ Eddahibi S, Morrell N, d’Ortho MP, Naeije R, Adnot S: Pathobiology of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2002 Dec;20(6):1559–72. PMID 12503718
2. ↑ Humbert M, Trembath RC: Genetics of pulmonary hypertension: from bench to bedside. Eur Respir J. 2002 Sep;20(3):741–9. PMID 12358355
3. ↑ Galie N et al: Comparative analysis of clinical trials and evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004 Jun 16;43(12 Suppl S):81S-88S. PMID 15194183

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