- Endothelin-Rezeptorantagonist
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Endothelin-1 
Kugelmodell nach PDB 1EDN Vorhandene Strukturdaten: 1edn, 1edp, 1t7h, 1v6r Größe 21 Aminosäuren Bezeichner Gen-Name EDN1 Externe IDs OMIM: 131240 UniProt: P05305 Endothelin-2 —
Größe 21 Aminosäuren Bezeichner Gen-Name EDN2 Externe IDs OMIM: 131241 UniProt: P20800 Endothelin-3 —
Größe 21 Aminosäuren Isoformen Long, Short Bezeichner Gen-Name EDN3 Externe IDs OMIM: 131242 UniProt: P14138 Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren bestehendes Peptidhormon, das seine Wirkung u. a. an den glatten Muskelzellen der Gefäße sowie des Gastrointestinaltraktes entfaltet.
Als blutgefäßverändernde (vasoaktive) Substanz ist es ein Bestandteil des körpereigenen Systems zur Regulierung des Blutdruckes und hochwirksamer Vasokonstriktor. Seine gefäßverengende und damit blutdrucksteigendernde Wirkung ist einhundertmal mal so hoch wie die des Noradrenalin. Es wurde zunächst angenommen, dass es nur im Endothel, einer die Innenwand der Blutgefäße des gesamten Körpers auskleidenden Zellschicht, gebildet werde. Tatsächlich sind aber viele Zellen zur Bildung und Freisetzung von Endothelin in der Lage.
Insbesondere bei Erkrankungen der Herzkranzgefäße, Herzinsuffizienz und Arteriosklerose wird häufig ein erhöhter Endothelinspiegel beobachtet. Er beeinträchtigt auch die Kontraktionsfähigkeit des Herzens, den Herzrhythmus sowie die Durchblutung der Nieren. Seit einiger Zeit wird auch die Bedeutung von Endothelin bei verschiedenen Krebsarten, vor allem Prostata- und Brustkrebs, diskutiert.
Inhaltsverzeichnis
Paraloge
Es gibt mindestens 3 bekannte paraloge Varianten des Endothelins, die alle dieselbe Anzahl an Aminosäuren besitzen. Von ihnen zeichnet sich Endothelin-1 (ET-1) durch eine besonders potente Wirkung im Herz-Kreislauf-System aus. Im menschlichen Körper werden darüber hinaus die Paralogen Endothelin-2 (ET-2) und Endothelin-3 (ET-3) gebildet. Während über die Funktion des bevorzugt in der Niere gebildeten Endothelin-2 wenig bekannt ist, konnte für Endothelin-3 zusätzlich eine Bedeutung im Zentralnervensystem (ZNS) nachgewiesen werden. Von ET-3 gibt es zwei Isoformen.
Darüber hinaus sind auch zahlreiche strukturell ähnliche Inhaltsstoffe aus Schlangengiften bekannt (sogenannte Sarafotoxine), die eine Endothelinwirkung besitzen.
Rezeptoren
Endothelin vermittelt seine Effekte über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die Endothelinrezeptoren. Derzeit sind 2 Rezeptorsubtypen des Endothelinrezeptors bekannt, die als ETA und ETB bezeichnet werden. ETA-Rezeptoren können unter anderem in glatten Muskelzellen der Blutgefäße gefunden werden, wo sie für die durch Endothelin-1 verursachte Vasokonstriktion verantwortlich sind. ETB-Rezeptoren hingegen sind auf Endothel, Epithelzellen (ET-B1)und glatten Muskelzellen (ET-B2) nachweisbar. Eine Aktivierung endothelialer ETB-Rezeptoren durch Endothelin-1 oder Endothelin-3 kann sowohl eine Vasodilatation (ET-B1:über eine Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO)) als auch eine Vasokonstriktion (ET-B2) zur Folge haben.
Endothelinantagonisten
Antagonisten des Endothelins (z. B. Bosentan, Sitaxentan, Atrasentan) werden derzeit als Orphan Drugs erfolgreich in der Therapie der Pulmonalen Hypertonie eingesetzt. Ein weiteres Einsatzgebiet könnte in Zukunft die Therapie der Herzinsuffizienz sein. Jedoch enttäuschten die Substanzen hier bisher trotz vielversprechender Ergebnisse im Tierversuch in der klinischen Anwendung. Die letzte Studie, der so genannte „EARTH Trial“, wurde 2004 beendet, da keine Verbesserung der Symptome bei den behandelten Patienten eingetreten war.
Quellen
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