Esketamin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Ketamin (Racemat) Esketamin [(S)-Enantiomer]
Andere Namen	(RS)-(±)-2-(2-Chlorphenyl) -2-(methylamino)cyclohexan-1-on (RS)-(±)-Ketamin (S)-(−)-Ketamin (R)-(+)-Ketamin
Summenformel	C13H16ClNO
CAS-Nummer	6740-88-1 (Racemat, freie Base) 1867-66-9 (Racemat·Hydrochlorid) 33643-49-1[(R)-Enantiomer, freie Base] 33643-46-8[(S)-Enantiomer, freie Base] 33795-24-3[(R)-Enantiomer·Hydrochlorid] 33643-47-9[(S)-Enantiomer·Hydrochlorid]
PubChem	(Racemat) 3821 (Racemat)
ATC-Code	N01AX03 (Racemat) N01AX14 [(S}-Enantiomer]
DrugBank	APRD00493
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Analgetikum, Anästhetikum
Fertigpräparate	Ketavet® (Racemat) Ketanest® S [(S}-Enantiomer]
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	237,74 g·mol−1
Schmelzpunkt	92–93 °C (Racemat, freie Base) [1] 262-263 °C (Racemat·Hydrochlorid) [2]
Sicherheitshinweise
Gefahrstoffkennzeichnung [3] Xn Gesundheits- schädlich R- und S-Sätze R: 22-36/37/38 S: 26 Bitte beachten Sie die eingeschränkte Gültigkeit der Gefahrstoffkennzeichnung bei Arzneimitteln
LD50	77 mg·kg−1 (Maus, peroral) [1]
WGK	3 (stark wassergefährdend) [3]
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Ketamin ist ein Cyclohexanonderivat und wird als Arzneistoff in der Human- und Tiermedizin zur Narkose und zur Behandlung des Status asthmaticus eingesetzt. Ketamin nimmt durch die Auslösung einer sogenannten „dissoziativen Anästhesie“ eine Ausnahmestellung gegenüber anderen Analgetika und Narkotika ein.

Pharmakologie

Ketamin stand bislang als racemisches Gemisch der beiden Enantiomere (S)- und (R)-Ketamin zur Verfügung. Das allgemeine pharmakologische Profil von (S)-Ketamin entspricht weitgehend dem des Racemats. Die analgetische und anästhetische Potenz von (S)-Ketamin ist etwa dreifach höher als die der (R)-Form bzw. doppelt so hoch wie die des Racemats; zur Erzielung gleichartiger Wirkungen ist mit (S)-Ketamin gegenüber dem Racemat eine Dosisreduktion um die Hälfte möglich. Darüber hinaus wird (S)-Ketamin schneller eliminiert und ist damit insgesamt besser steuerbar. Neben der reduzierten Substanzbelastung führt dies zu eindeutig verkürzten Aufwachzeiten.^[4]

Klinische Wirkung

Ketamin findet in der Anästhesie zu Narkosezwecken, bei der Schmerzbehandlung (Analgesie) in der Notfallmedizin und zur Behandlung des therapieresistenten Status asthmaticus Anwendung. Charakteristisch für die Wirkung des Ketamin ist die Erzeugung einer sogenannten „dissoziativen Anästhesie“. Darunter wird die Erzeugung von Schlaf und Schmerzfreiheit unter weitgehender Erhaltung der Reflextätigkeit, insbesondere der Schutzreflexe, verstanden. Ketamin ist sowohl ein schlaferzeugendes Mittel (Hypnotikum) als auch ein potentes Analgetikum. Heute findet Ketamin vor allem in der Veterinärmedizin (z. B. in Kombination mit Xylazin in der Hellabrunner Mischung), in der Notfallmedizin und in der Pädiatrie Anwendung. Ketamin kann nasal, oral, intravenös sowie intramuskulär appliziert werden.

• Plasmahalbwertszeit: 2–4 Stunden; klinische Wirkung deutlich kürzer, da schneller Umverteilungseffekt
• Therapeutische Dosis: Analgesie: 0,5-1 mg/kg (i.v.) bzw. 2–8 mg/kg (i.m.); Analgosedierung/Narkose: 1-2mg/kg. (CAVE: S-Ketamin jeweils die Hälfte)

Die unterschiedliche Wirkung von (R)- und (S)-Ketamin ist durch klinische Studien belegt.^[5]

Wirkmechanismus

Wirkort und -mechanismen der vielfältigen Ketamin-Effekte sind noch nicht restlos geklärt. Der relevanteste Wirkort befindet sich am Glutamat-NMDA-Rezeptorkomplex. Die Aminosäure Glutaminsäure (in Form ihres Anions Glutamat) ist ein wichtiger Neurotransmitter des Zentralnervensystems (ZNS), wo sie einen Calciumeinstrom bewirkt, der vielfältige intrazelluläre Prozesse induziert. Ketamin hat dort eine antagonistische Wirkung unter Verwendung der Phencyclidin-Bindungsstelle am NMDA-Rezeptor. Ketamin beeinflusst das cholinergene System, in dem es die NMDA-Rezeptor-abhängige Acetylcholin-Freisetzung verhindert. Ketamin hemmt ebenfalls andere Glutamatrezeptoren, darüber hinaus zeigt es eine schwache agonistische Wirkung an Opioidrezeptoren und Affinität zu GABA-Rezeptoren. Weiterhin wirkt es hemmend auf die periphere Wiederaufnahme von Katecholaminen, wie Noradrenalin und Dopamin, an der synaptischen Endplatte mit Verstärkung endogener, wie exogener Katecholamineffekte.

Durch diese Mechanismen kommt es zu einer ausgeprägten Stimulation des Herz-Kreislauf-Systems, z. B. erhöhtes Herzvolumen, gesteigerte Herzfrequenz, erhöhter Puls und erhöhter Venendruck, bzw. Arteriendruck. Durch Überstimulation des Zentralnervensystems oder Induktion eines kataleptischen Stadiums wird eine Amnesie ausgelöst. Das thalamoneocorticale System wird gedämpft, das limbische aktiviert. Ketamin wirkt auf das periphere Nervensystem sowohl depressiv (durch Blockade des Membranstroms) als auch exzitatorisch (durch Modifikation der Natrium-Kanal-Fraktion). Es hat nur geringe viscerale analgetische Effekte, dafür aber ausgeprägte somatische. Weiterhin scheint Ketamin eine antidepressive Wirkkomponente zu besitzen, die bereits nach zwei Stunden einsetzt.^[6] Damit könnte Ketamin die Behandlung mit gängigen Antidepressiva ergänzen, die oft mehrere Wochen benötigen, um ihre volle Wirkung zu entfalten.

Neben- und Wechselwirkungen

Ketamin hat kurzfristig vor allem psychotrope Nebenwirkungen (Pseudohalluzinationen), daneben wirkt Ketamin als einziges Narkotikum auch blutdruck- und pulssteigernd. Diese Nebenwirkung ist bei manchen Patienten erwünscht. Im Rahmen der Notfallmedizin ist es das einzige Medikament, mit dessen Einsatz kreislaufstabilisierende und narkotische Effekte kombiniert werden können. Der Einsatz bei Patienten mit schwerer koronarer Herzerkrankung (z. B. Herzinfarkt) ist hingegen abzulehnen, weil das Medikament durch Herzfrequenz- und Blutdruckanhebung die Herzarbeit steigert und somit den Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels erhöht.

In der Routineanästhesie wird Ketamin aufgrund der psychotropen Nebenwirkungen weitgehend abgelehnt. Die Kombination mit einem Benzodiazepin kann aber das Auftreten von Albträumen und Halluzinationen in der Aufwachphase teilweise verhindern. Eine Reizabschirmung ist ebenfalls sinnvoll. Eine ausreichende Vorbereitung auf die zu erwartenden Halluzinationen durch psychologisch geschultes Personal wäre der andere Weg, mit dieser Nebenwirkung umzugehen. Oftmals berichten Patienten auch von extrem befreienden Träumen und Gedanken in der sehr dissoziativen Phase des Aufwachens aus der Ketamin-Betäubung.

Langfristige Folgen von Ketaminmißbrauch konnten zunächst bei Männern dokumentiert werden. In einer Studie berichten Urologen über 54 Ketaminnutzer mit schweren Symptomen des unteren Harntraktes: u. a. häufiges Wasserlassen, kleine Miktionsmengen, Harndrang und blutigem Urin. 57 Prozent der Patienten wiesen eine Hydronephrose auf. Cystoskopie und Blasenbiopsie zeigten Entzündungsgeschehen.^[7]

Gebrauch als Rauschmittel

Auf Grund seiner dissoziativen, bewusstseinsverändernden Wirkung ist Ketamin in vielen europäischen Ländern auch als Partydroge^[8] bekannt (Szenenamen: K, Kate, Barbara, Ket, Kitty, Kiti, Special K, Vitamin K, Multiketamin, Fiction, Keta). Seine Nebenwirkungen wie das Ketamin-Loch, insbesondere das relativ häufige Auftreten von so genannten Horrortrips (albtraumartige Szenen mit Nahtod-Erlebnissen und Tunnelvisionen), schränken bei vielen Benutzern seine Beliebtheit ein, bei einigen ist die Beliebtheit gerade darin begründet. Während des Trips beschreiben viele eine "Auflösung der eigenen Existenz".

Ketamin wird aber nicht nur als Partydroge gebraucht, sondern auch in psychotherapeutischen Zusammenhängen angewendet, in denen die hier so genannten „Horrortrips“ als betreute Sitzungen verarbeitet werden. Auch wird von hedonistischem Drogenkonsum, wie z. B, bei John Cunningham Lilly (siehe Literatur) berichtet, wo Gruppen von Konsumenten, deutlich außerhalb jeder „Partyszene“ angesiedelt, gemeinsame dissoziative Reisen unternehmen.

Der Konsum von dissoziativ wirkenden Drogen (wie auch PCP und DXM) steht unter Verdacht, Hirnschäden zu verursachen, weshalb der Konsum so selten wie möglich, nicht wöchentlich und keinesfalls täglich erfolgen sollte.^[9]

Nicht in der Schwangerschaft nehmen. Dissoziativ wirkende Drogen, zu denen auch Ketamin gehört, stehen in Verdacht, die fetale Hirnentwicklung sehr negativ zu beeinflussen.

Geschichte

Im Rahmen eines Forschungsauftrages der Firma Parke-Davis bei der Suche nach einem Ersatz für das mit starken Nebenwirkungen behaftete Narkosemittel Phencyclidin (PCP, „Angel Dust“) synthetisierte Calvin L. Stevens, Pharmakologe an der Wayne State University (Detroit, Michigan, USA), im April 1962 erstmalig die Substanz Ketamin. Im Jahre 1966 erhielt dann Parke-Davis ein Patent^[10] für die Herstellung von Ketamin als Arzneimittel sowohl für die Humanmedizin als auch für die Tiermedizin. Edward Felix Domino, Professor für klinische Pharmakologie an der Universität in Michigan (USA), führte am 3. August 1964 seinen ersten (nicht medizinischen) Selbstversuch mit Ketamin durch und erkannte dabei das psychedelische Potential der Substanz. Die Bezeichnung „dissoziatives Anästhetikum“ für Ketamin wurde von ihm dann im folgenden Jahr 1965 eingeführt.

Rechtslage

In Deutschland, der Schweiz und Österreich ist Ketamin verschreibungspflichtig, unterliegt jedoch nicht dem Betäubungsmittelgesetz (Österreich: Suchtmittelgesetz).

In Großbritannien hat der zunehmende Gebrauch von Ketamin als Droge die Regierung veranlasst, das Medikament ab Januar 2006 als Droge der Klasse C einzustufen.^[11] Der private Besitz wird dort somit strafbar und kann mit bis zu zwei Jahren Haft, der Handel mit bis zu 14 Jahren Haft bestraft werden.

In anderen Ländern wurden bisher keine Strafen für Handel oder Besitz von Ketamin verhängt. Mittlerweile wird es allerdings auch in Ländern, in denen es bisher frei erhältlich war (z. B. Indien), unter Restriktion gestellt.

Chemie

(R)-Form (links) und (S)-Form (rechts)

Ketamin ist ein chirales Cyclohexanonderivat, verwandt mit Phencyclidin (PCP) und dem Opioid Tramadol, und besitzt ein Stereozentrum. Therapeutisch wird sowohl das Racemat, d. h. das 1:1 Isomerengemisch aus (S)-Ketamin und (R)-Ketamin, als auch das enantiomerenreine Eutomer (S)-Ketamin, auch Esketamin (INN) genannt, eingesetzt. Das (S)-Enantiomer ist etwa dreifach wirksamer als das racemische Ketamin.

Ketamin kann per Dreischrittsynthese hergestellt werden aus 2-Chlorbenzonitril und Cyclopentylmagnesiumbromid mittels Grignard-Reaktion und Umsetzung mit Methylamin.

Diverses

Im Vietnamkrieg erlangte „Special K“ bei US-Soldaten als Schmerzmittel und Droge eine bedeutende Rolle und wurde weltbekannt.

Popkulturelle Bekanntheit erlangte der Ausdruck Special K durch einen im Jahr 2000 veröffentlichten Song der britischen Band Placebo. Zuvor wurde es im Kinofilm Kids erwähnt. In Episode 10 der 4. Staffel von „Six Feet Under“ berichtet Russel Claire von einem Ketamin-Loch, aus dem er sich gerade zu befreien versuche.

In dem deutschen Film „Kammerflimmern“ wird von zwei der Protagonisten ebenfalls Ketamin konsumiert, der auf diese Szene folgende Schnitt legt ebenfalls das Auftreten eines K-Hole nahe.

Literatur

• Bolle, Ralf H.: Am Ursprung der Sehnsucht : tiefenpsychologische Aspekte veränderter Wachbewusstseinszustände am Beispiel des Anästhetikums KETANEST. VWB, Verl. für Wiss. u. Bildung, Berlin 1988, ISBN 3-927408-06-9. 
• Jansen, Karl L. R.: Ketamine : dreams and realities. MAPS, Multidisciplinary Ass. for Psychedelic Studies, Sarasota, Fla. 2001, ISBN 0-9660019-3-1. 
• Lilly, John C.: Der Scientist. Sphinx-Verlag, 1984 Basel (Originaltitel: The scientist : a metaphysical autobiography, übersetzt von Werner Pieper), ISBN 3-85914-413-8. 

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b} (RS)-Ketamin bei ChemIDplus
2. ↑ The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage, 2006, S. 916-917, ISBN 978-0-911910-00-1.
3. ↑ ^{a b} Datenblatt für (±)-Ketamine hydrochloride solid – Sigma-Aldrich 19. Juli 2008
4. ↑ Adams, H.A. & Werner, C. (1997): Vom Racemat zum Eutomer: (S)-Ketamin - Renaissance einer Substanz? In: Anaesthesist. Bd. 46, S. 1026-1042. PMID 9451486 doi:10.1007/s001010050503
5. ↑ G. Hempelmann und D. F. M. Kuhn: Klinischer Stellenwert von S-(+)-Ketamin, Der Anaesthesist 46 (1997) S3−S7.
6. ↑ Zarate CA Jr et al: A Randomized Trial of an N-methyl-D-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Major Depression. Arch Gen Psychiatry. 2006 Aug;63(8):856–64. PMID 16894061
7. ↑ Street Ketamine-Associated Cystitis And Upper Urinary Tract Involvement: A New Clinical Entity
8. ↑ Frankfurter Allgemeine Sonntagszeitung, 30. April 2006, Nr. 17 / Seite 61:Ketamin – Partydroge aus der Apotheke
9. ↑ Fix AS. et al. (1995): Quantitative analysis of factors influencing neuronal necrosis induced by MK-801 in the rat posterior cingulate/retrosplenial cortex. Brain Res. 696(1-2); 194–204; PMID 8574669
10. ↑ US-Patent Nr. 3.254.124
11. ↑ BBC-News: Club 'horse' drug to be outlawed

Weblinks

• Ketamin bei Erowid (englisch)

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