HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

Als Statin wird im allgemeinen medizinischen Sprachgebrauch ein Arzneistoff bezeichnet, das der pharmakologischen Substanzklasse der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase-(HMG-CoA-Reduktase-)Inhibitoren angehört. Da HMG-CoA ein Zwischenprodukt der menschlichen Cholesterinsynthese ist, werden Statine bislang hauptsächlich bei Fettstoffwechselstörungen als Cholesterinsenker eingesetzt. Von allen Medikamenten, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, weisen sie die höchste Potenz auf.

Statine sind auch unter dem Begriff CSE-Hemmer (Cholesterinsyntheseenzymhemmer) bekannt.

Als Statine werden auch die Inhibiting-Hormone bezeichnet.

Wirkweise

Statine als Lipidsenker

• Die Wirkung von Statinen als Lipidsenker beruht auf Ihrer Hemmung der HMG-CoA-Reduktase. Da HMG-CoA ein Stoff ist, den der Körper zur Biosynthese von Cholesterin benötigt, wird unter Einwirkung von Statinen weniger Cholesterin vom Körper selbst gebildet als ohne. Da in den Zellen ein relativer Cholesterinmangel herrscht, produzieren sie vermehrt LDL-Rezeptoren, die das Lipoprotein geringer Dichte aus dem Blut durch Endozytose aufnehmen. LDL ist hauptverantwortlich für die meisten Schäden des Körpers, die durch einen zu hohen Cholesterinspiegel erzeugt werden. LDL wird so aus dem Blutkreislauf entfernt, wodurch sich der LDL-Spiegel im Blut und damit auch Wirkungen des LDL wie Arteriosklerose verringern.
• Wichtig für diese (Schutz-)Wirkung ist offenbar auch die Einnahmetreue (Compliance): Schlechte Compliance kann tödlich sein. Eine Analyse stützt sich auf etwa 31.500 Patienten, die einen Herzinfarkt mindestens 15 Monate überlebt hatten und denen Statine, Betablocker und / oder Calciumantagonisten verordnet worden waren. Die Compliance wurde als gut beurteilt, wenn die Patienten mindestens 80 % der verordneten Medikamente einlösten, als mäßig, wenn sie 40–79 % und als schlecht, wenn sie weniger als 40 % einlösten. Die Mortalität innerhalb von 2,4 Jahren lag bei Patienten mit mäßiger Compliance gegenüber Statinen um 12 %, bei schlechter um 25 % höher als bei Patienten mit guter Compliance. Bei den Betablockern lagen die entsprechenden Werte bei 1 und 13 %, bei den Calciumantagonisten ergab sich keine Beziehung zwischen Mortalität und Zuverlässigkeit.^[1]
• Die obige Übersichtsarbeit aus dem Jahr 1999 bescheinigt eine deutliche Reduktion an Herzinfarkten und Todesfällen durch die Gabe von Statinen. Eine andere Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2006 (Analyse von 8 Studien mit n = 63695), zeigt keine signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit von Pravastatin, Simvastatin oder Atorvastatin in ihrer Standarddosierung bei der Reduzierung von Infarkten oder Todesfällen.^[2]

Weitere Wirkungen von Statinen

Statine als Immunmodulatoren

siehe Hauptartikel: Statine als Immunmodulatoren

Statine als Plaque-Stabilisatoren

Die positiven Effekte, die Statine auf das Überleben von Patienten nach kardiovaskulären Ereignissen (wie z. B. Herzinfarkt) haben, können nicht allein mit einer Erweiterung von Engstellen in den Herzkranzgefäßen erklärt werden. Man nimmt mittlerweile an, dass Statine indirekt entzündungshemmend auf instabile atherosklerotische Ablagerungen (Plaques) wirken. Oxidiertes LDL, das in instabilen Plaques eingelagert ist, scheint Entzündungszellen wie Monozyten und Lymphozyten anzulocken. Im Rahmen der so entstandenen Entzündung des Plaques werden Matrix-abbauende Enzyme (Matrixmetalloproteinasen) gebildet. Die Matrixmetalloproteinasen verdauen insbesondere das Strukturprotein Kollagen, das den Plaques mechanische Festigkeit vermittelt. Die Statine reduzieren anscheinend die Einlagerung von oxidiertem LDL. Folglich verhindern oder verringern sie die Einwanderung von Entzündungszellen und die Bildung von Matrixmetalloproteinasen. Durch das so vermehrt vorhandene Kollagen wird die Plaque-Stabilität auf lange Sicht erhöht, wenngleich die Dicke der Ablagerungen (und somit die Einengung des Gefäßes) nicht oder nur sehr wenig zurückgeht.^[3]

Vertreter, Studien

siehe auch unter Cholesterin

Atorvastatin

• Handelsnamen: Sortis^® (Deutschland), Lipitor^® (USA)
• Ersthersteller: Pfizer

Cerivastatin

• Handelsnamen: Lipobay^®, Baycol^®, Zenas^®
• Ersthersteller: Bayer AG
• Kommentar: Lipobay^® ist auf Grund seiner Nebenwirkungen 2001 von den Firmen Bayer AG und Fournier vom Markt genommen worden. Nach der Datenlage mit Stand vom 10. September 2001 wurde insgesamt über 19 Verdachtsfälle von tödlichen Nebenwirkungen (Rhabdomyolysen) im zeitlichen Zusammenhang mit einer Statin-Behandlung (alle Statine) berichtet. Bei den zehn Cerivastatin betreffenden Fällen dürfte das Medikament in vier Fällen und damit gegenüber anderen Statinen statistisch signifikant häufiger tatsächlich zum Tode des Patienten geführt haben. Die Marktrücknahme war somit nach derzeitiger Erkenntnis aufgrund vorhandener Alternativpräparate gerechtfertigt. Die Mehrzahl der Fälle wurde auf eine Arzneimittelwechselwirkung mit dem Fibrat Gemfibrozil unter Cerivastatin-Höchstdosis zurückgeführt.

Fluvastatin

• Handelsnamen:' Cranoc^®, Lescol^®, Locol^® und Fractal^® + Generika
• Ersthersteller: Fujisawa Pharmaceutical
• Studien: ALERT

Kommentar: Fluvastatin gilt als eines der wirkschwächeren, aber auch als das am besten verträgliche Statin und wird von den Firmen Astellas Pharma GmbH und Novartis vertrieben. Fluvastatin wird im Gegensatz zu fast allen anderen Statine nicht über CYP3A4, sondern über CYP2C9 abgebaut.

Lovastatin

• Handelsnamen: Mevinacor^® + Generika
• Ersthersteller:
• Studien: Lovastatin Study Group III

Kommentar: Lovastatin war eines der Statine, mit dem Merck 1980 die ersten (Tierversuchs-) Studien begann. Da jedoch Sankyo eine Studie mit dem fast strukturgleichen Compactin wegen eines gehäuften Auftretens von Nebenwirkungen abbrach, beendete auch Merck vorerst die Studien.

Pitavastatin

• Handelsnamen: Livalo^®, Pitava^®
• Ersthersteller: Sankyo Pharmaceuticals Ltd.; Tokyo, Japan
  / Zydus Cadila - Indien

Pravastatin

• Handelsnamen: Mevalotin^® / Pravasin^® / Pravachol^® + Generika
• Ersthersteller: Sankyo Pharmaceuticals Ltd.; Tokyo, Japan
  / Bristol-Myers Squibb
• Studien: ALLHAT

Rosuvastatin

• Handelsnamen: Crestor^®
• Ersthersteller: AstraZeneca / Shionogi
• Studien: AURORA, COMET, JUPITER

Kommentar: Für eine genaue Einschätzung von Nebenwirkungen und Wirkung bezüglich klinischer Endpunkte sind mehr Patientenjahre und eine längere Beobachtungszeit beim Einzelpatienten zu fordern.

Dies ist der neueste Vertreter mit der vermutlich stärksten cholesterinsenkenden Wirkung. Das Profil der Nebenwirkungen entspricht dem der anderen Statine.

Simvastatin

• Handelsnamen: Gerosim^®, Zocor^® + Generika
• Ersthersteller: MSD Sharp & Dohme
• Studien: 4S, Heart Protection Studie

Nebenwirkungen

Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen aller bekannten Gruppen von Cholesterinsenkungspräparaten, auch von Statinen, gehören sogenannte toxische Myopathien, dabei handelt es sich um strukturelle und funktionelle Veränderungen der Skelettmuskulatur. Die schwerste Form einer toxischen Myopathie ist die Rhabdomyolyse, die sich unter anderem in einer vollständigen Lähmung aller vier Gliedmaßen äußert und häufig tödlich verläuft. In der Literatur sind bis zum Jahr 2003 ca. 3350 Fälle einer durch Lipidsenker ausgelösten Rhabdomyolyse beschrieben worden. Dabei ist die diesbezügliche Wirkstärke der verschiedenen Statine unterschiedlich. Mehr als 100 tödlich verlaufende Fälle von Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit der Einnahme von Cerivastatin (Lipobay) führten im Jahr 2001 dazu, dass das Präparat vom Markt genommen werden musste. Die geringste Myopathie-Häufigkeit weist Fluvastatin auf, welches allerdings auch in der Höchstdosis eine der schwächsten lipidsenkenden Wirkungen zeigt.

Die australische Arzneimittelbehörde hat 2005 alle Statine von der Schwangerschaftskategorie C in die strengere Kategorie D umgeteilt. Damit werden publizierte Beobachtungen umgesetzt, dass Statine nicht nur im Tierversuch, sondern auch beim Menschen teratogene Wirkungen gezeigt haben, da Cholesterin ein essentieller Baustein für die fetale Entwicklung ist. Frauen, die schwanger sind, sollten demnach keine Statine mehr nehmen. In Deutschland sind Statine seit der Markteinführung für Schwangere als kontraindiziert eingestuft.

Mindestens 60 Fälle von totalem Gedächtnisverlust im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen sind in der Literatur beschrieben worden. Darüber hinaus gibt es Hinweise auf ein Nachlassen der Gedächtnisleistung und Aufmerksamkeit sowie auf erhöhte Aggressivität und erhöhte Reizbarkeit im Zusammenhang mit der Einnahme von Statinen.

Einzelne Fallberichte deuten auf einen Zusammenhang zwischen der Einnahme von Statinen und dem Auftreten von nächtlichen Alpträumen hin.

Als weitere mögliche Nebenwirkungen der Einnahme von Statinen werden genannt: Leberschäden, Kopfschmerz, Übelkeit, Müdigkeit, Schlafstörungen, Sodbrennen, Blähungen, Bauchschmerz, Verstopfung, Durchfall, Gelenkschmerz, Lichtempfindlichkeit, Blutarmut, Nervenschädigung und Haarausfall.

Darüber hinaus werden genannt:

• Häufig (1-10 %): Muskelschmerzen (Myalgien) und -krämpfe mit Anzeige eines Muskelschadens (Laborwerte), Magen-Darm-Störungen, grippeähnliche Beschwerden, Infektionen, Hauterscheinungen (Ekzeme).
• Gelegentlich (weniger als 1 %): Hinweis auf Leberschaden (Laborwerte).
• Selten: Störungen des sexuellen Reaktionsvermögens, Überempfindlichkeitsreaktionen

Gefäßentzündungen.

Statine können möglicherweise reduzierend in den körpereigenen Q10 Stoffwechsel eingreifen. Q10 führt als Nahrungsergänzung ggf. zum Rückgang der Muskelschmerzen. Neuere Untersuchungen hierzu sind noch nicht abgeschlossen.^[4]

Im Sommer 2006 wurden am New Yorker Supreme Court verschiedene Klagen gegen Pfizer, den Hersteller des meistverkauften Statins Atorvastatin (Handelsnamen: Lipitor, Sortis), eingereicht. Die Kläger sind der Auffassung, durch Nebenwirkungen des Präparats geschädigt worden zu sein, die Pfizer zur Steigerung seines geschäftlichen Erfolges nicht ausreichend deklariert hätte.^[5]

Markt

Lipitor^® (Wirkstoff: Atorvastatin) ist das weltweit am meisten verkaufte Medikament. Es erreicht im Jahr 2004 Umsätze von 10,7 Milliarden US-Dollar. Im Jahr 2007 wurde (laut Forbes.com) ein weltweiter Verkaufserlös von 12,8 Milliarden US-Dollar erzielt.

Quellen

1. ↑ Zitiert nach "Schlechte Compliance ist tödlich", MMW-Fortschr. Med. Nr. 5 / 2007 (149. Jg.), S. 22, zitiert nach Rasmussen JN, Chong A, Alter DA. Relationship between adherence to evidence-based pharmacotherapy and long-term mortality after acute myocardial infarction. JAMA. 2007 Jan 10;297(2):177-86. PMID 17213401. Volltext (engl.), abgerufen am 29. September 2008.
2. ↑ Zhou Z, Rahme E, Pilote L. Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention. Am Heart J. 2006 Feb;151(2):273-81. PMID 16442888
3. ↑ http://www.cardiovascular-medicine.ch/pdf/2007/2007-02/2007-02-053.PDF
4. ↑ Markus P. Look; Arzneiverordnung in der Praxis 2004; 31(3):64-65.
5. ↑ http://sev.prnewswire.com/medical-pharmaceuticals/20060717/NYM15817072006-1.html

Literatur

• Hans Weiss: 3 x täglich. Kiepenheuer & Witsch Verlag, 1. Auflage 2003, 1188 S.
• Ulrich Laufs et al.: Statintherapie bei koronarer Herzkrankheit. Deutsches Ärzteblatt 103, Ausgabe 41 vom 13.10.2006, S. A-2714

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