Integraseinhibitor

Integrase-Inhibitoren (Integrations-Inhibitoren) sind virustatisch wirkende Arzneistoffe. Es handelt sich um Wirkstoffe, die das Schlüsselenzym Integrase von Retroviren inhibieren.

2005 begannen die ersten klinischen Studien, nachdem die Entwicklung bis 2000 durch einen Mangel an geeigneten Testmethoden und durch die hohe Toxizität einiger Wirkstoffe gebremst wurde. Im Jahr 2000 wurde erstmals das Prinzip der Strangtransfer-Inhibiton aufgedeckt.^[1] Spätestens nach den ersten Testergebnissen zu Raltegravir, sind die Integrasehemmer die Substanzgruppe in die wohl die meisten Hoffnungen in der HIV-Therapie gelegt werden. Schon jetzt scheint sicher, dass sich durch sie die antiretrovirale Therapie verändern wird.

Wie bei allen neuen Wirkstoffklassen sind derzeit noch viele Fragen offen. Die Verträglichkeit scheint über einige Wochen gut zu sein, doch über Langzeittoxizitäten ist nichts bekannt. Das gleiche gilt für die Resistenzentwicklung. Klassenübergreifende Kreuzresistenzen scheinen nach ersten Labordaten möglich.

Wirkung

Die Integrase ist neben reverser Transkriptase und Protease eines der drei Schlüsselenzyme im Replikationszyklus von HIV. Die integrase besteht aus 288 Aminosäuren und wird vom HIV-pol-Gen codiert. Sie ist bei der Integration viraler DNA in die Wirts-DNA im Zellkern involviert und für die Vermehrung von HIV essentiell ^[2]. Dadurch ist es für die Entwicklung von Virustatika nicht weniger interessant als die beiden anderen Schlüsselenzyme.

Ein weiterer, zumindest theoretischer Vorteil ist, dass in menschlichen Zellen wahrscheinlich keine Integrase vorhanden ist. Dadurch könnten sich positive Aspekte auf die Nebenwirkungen dieser Substanzklasse ergeben.

Die Integration viraler DNA verläuft über mindestens vier Schritte. Jeder dieser Schritte könnte theoretisch inhibitiert werden. Wie bei den Entry-Inhibitoren wird man in der Zukunft daher möglicherweise verschiedene Wirkstoffgruppen unterscheiden.^[3].

Pyranodipyrimidine

Bindung des Integrase-Enzyms im Zytoplasma an die virale DNA: Es entsteht ein stabiler sogenannter Präintegrationskomplex. Pyranodipyrimidine könnten als Integrase-DNA-Bindungshemmer diesen Schritt inhibitieren.

Prozessierungs-Inhibitoren

In einem ersten katalytischen Schritt trennt die Integrase ein Dinukleotid an beiden Enden der viralen DNA heraus und produziert nun neue 3'-Hydroxylenden innerhalb des Präintegrationskomplexes. Mögliche Prozessierungsinhibitoren sind Styrylquinolone oder Diketosäuren.

Strangtransfer-Inhibitoren (STIs)

Nach dem der so veränderte Komplex durch Kernporen in den Zellkern eingeschleust wurde, bindet die Integrase an die Wirts-DNA. Dabei sorgt sie für das Andocken und die irreversible Bindung der viralen DNA an die Wirts-DNA. Dieser Schritt wird durch die momentan am weitesten entwickelten Integrasehemmer Raltegravir und Elvitegravir gehemmt.

Lückenreparatur-Inhibitoren

Die Kombination aus viraler DNA und Wirtszell-DNA ist ein Produkt mit Lücken, das durch wirtszelleigene Reparaturenzyme repariert wird. Die Reparatur kann durch zum Beispiel Methylxanthine gehemmt werden.

Nebenwirkungen

Die häufigsten (> 10%) unerwünschten Ereignisse während der klinischen Studien an derzeit bekannten Wirkstoffen waren Diarrhoe, Übelkeit, Kopfschmerzen und Fieber. Die Therapieabruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen lag bei mit Raltegravir behandelten Patienten bei zwei Prozent im Vergleich zu 1,4 Prozent bei Placebo. Erfahrungen aus Langzeitbehandlung liegen noch nicht vor.

Anwendungsgebiete

Sie werden zur Bekämpfung der Replikation eines Virus eingesetzt.

Wirkstoffe

• Raltegravir
• Elvitegravir

Quellen

1. ↑ Hazuda 2000
2. ↑ Nair 2002
3. ↑ Reviews: Pommier 2005, Lataillade 2006

Literatur

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• Kawaguchi I, Ishikawa T, Ishibashi M, Irie S, Kakee A. Safety and pharmacokinetics of single oral dose of JTK-303/GS 9137, a novel HIV integrase inhibitor, in HIV healthy volunteers. Abstract 580, 13th CROI 2006, Denver.
• Kearney B, Mathias A, Zhong L, et al. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of GS-9137 an HIV integrase inhibitor in treatment-naive and experienced patients. Abstract 73, 7th Int Workshop Clin Pharm HIV Therapy 2006, Lisbon, Portugal.
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• Matsuzaki Y, Watanabe W, Yamataka K, et al. JTK-303/GS 9137, a novel small-molecule inhibitor of HIV-1 integrase: anti-HIV activity profile and pharmacokinetics in animals. Abstract 508, 13th CROI 2006, Denver.
• Mistry C, Wenning A, Merschman S, et al. Atazanavir and ritonavir increase plasma levels of MK-0518. Abstract P291, 8th ICDTHI 2006, Glasgow.

Weblinks

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• Hazuda DJ, Felock P, Witmer M, et al. Inhibitors of strand transfer that prevent integration and inhibit HIV-1 replication in cells. Science 2000, 287:646-50. PMID 10649997
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• Reddy S, Min S, Borland J, et al. A double-blind, parallel, randomized, placebo-controlled, single and repeat dose-escalation study to investigate the safety, tolerability, and pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor GSK364735 in healthy subjects. Abstract 562, 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/A bstracts/28885.htm
• Sato M, Motomura T, Aramaki H, et al. Novel HIV-1 integrase inhibitors derived from quinolone antibiotics. J Med Chem 2006, 49:1506-8. PMID 16509568
• Steigbigel R, Kumar R, Eron J, et al. Results of BENCHMRK-2, a phase III study evaluating the efficacy and safety of MK-0518, a novel HIV-1 integrase inhibitor, in patients with triple-class resistant virus. Abstract 105bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/A bstracts/30688.htm
• Zolopa A, Mullen M, Berger D, et al. The HIV integrase inhibitor GS9137 demonstrates potent ARV activity in treatment-experienced patients. Abstract 143 LB, 14th CROI 2007, Los Angeles. Abstract: http://www.retroconference.org/2007/A bstracts/30571.htm
• HIV.NET

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