Lysosomale Speicherkrankheiten

Lysosomale Speicherkrankheiten

Lysosomale Speicherkrankheiten (LSK) sind eine Gruppe von etwa 45 genetisch bedingten Stoffwechselerkrankungen, die durch Fehlfunktionen im Lysosom ausgelöst werden. Die Erkrankungen sind monogenetisch.[1] In der angelsächsischen Fachliteratur wird meist der Begriff Lysosomal Storage Diseases (LSDs) verwendet.

Inhaltsverzeichnis

Beschreibung

Das Lysosom ist ein in den meisten Körperzellen vorhandenes Zellorganell. Die wichtigste Aufgabe des Lysosoms ist der Abbau („Verdauung“) von körperfremden, aber auch körpereigenen Substanzen. Bei diesen Substanzen handelt es sich um Makromoleküle wie Proteine, Polysacchariden, Nucleinsäuren und Lipide. Der Abbau wird durch eine Reihe von Enzymen katalysiert. Bei den Enzymen handelt es sich um hydrolysierende (aufspaltende) Enzyme, sogenannte Hydrolasen wie beispielsweise Proteasen, Nukleasen und Lipasen.

Ist nun die Aktivität eines dieser Enzyme deutlich herabgesetzt, das heißt, dass das Enzym den Abbau eines Makromoleküls nicht mehr oder nur deutlich schlechter katalysieren kann, so reichern sich die abzubauenden Makromoleküle zunächst in der Zelle an. Ab einer bestimmten Konzentration können sie über die Plasmamembran unkontrolliert in die extrazelluläre Matrix gelangen und sich so im gesamten Organismus anreichern.

Die Ursache für die verminderte Enzymaktivität ist ein Defekt im Genom des betroffenen Patienten. Beispielsweise durch eine Mutation kann ein Gen so verändert werden, dass das daraus kodierte Enzym in seiner Sekundär- oder Tertiärstruktur erhebliche Veränderungen erfährt, die seine Eigenschaften stark negativ beeinflussen können. Der genetische Defekt kann dann gemäß den Regeln der Vererbung an die nächste Generation weitergegeben werden. Je nach Erbgang bedeutet die Weitergabe des Gendefektes nicht automatisch eine Erkrankung der Nachkommen. Mukopolysaccharidose Typ II (Morbus Hunter) und Morbus Fabry werden X-chromosomal, alle anderen autosomal-rezessiv vererbt

Von der reduzierten Enzymaktivität sind meist die Organe Leber, Milz und Haut, aber auch das Nervensystem, Knorpel und Knochen betroffen.

Neben der reduzierten Enzymaktivität können auch fehlende oder defekte Membrantransporter zu einer Anreicherung (Speicherung) von Stoffwechselprodukten in der Zelle führen. Dies ist bei etwa fünf der bisher bekannten lysosomalen Speicherkrankheiten der Fall.[2]

Der einzelne Defekt im Protein oder Membrantransporter kann zu einem sehr komplexen Krankheitsverlauf führen. Generell werden die lysosomalen Speicherkrankheiten in drei Gruppen eingeteilt: schwere infantile, mittelschwere juvenile und milde adulte Formen.[2]

Inzidenz

Die Gesamthäufigkeit aller lysosomaler Speicherkrankheiten liegt bei etwa 1 auf 7500[3] bis 8000[1] Neugeburten.

Therapie

Seit einigen Jahren besteht die Möglichkeit gentechnisch erzeugte Enzyme mittels Infusion den betroffenen Patienten zuzuführen. Die Enzymersatztherapie (ERT) ist bei einigen Krankheiten wie beispielsweise Morbus Hunter (Idursulfase) oder Morbus Gaucher (Imiglucerase) mittlerweile ein etabliertes Verfahren. Daneben hat sich bei einigen Syndromen die Stammzelltransplantation bewährt.

Die Enzymersatztherapie bietet nur für innere Organe und Bindegewebe eine Behandlungsmöglichkeit. Im Fall von Knochengewebe oder im Bereich des Zentralnervensystems versagt sie. Die Blut-Hirn-Schranke stellt für Enzyme eine unüberwindbare Barriere dar. In solchen Fällen können niedermolekulare Verbindungen, die eine Neubildung der im Lysosom nicht abbaubaren Makromoleküle verhindern oder zumindest reduzieren, einen Therapieansatz darstellen (Substratreduktionstherapie (SRT)).

Ein weiterer Therapieansatz ist die Chaperon-Therapie. Mit ihr sollen die defekten Enzyme in vivo aktiviert werden.[3] Chaperone sind Zucker-ähnliche Substanzen, die positiv auf die richtige Faltung der Enzyme einwirken und so die Aktivität der Enzyme erhöhen sollen. Die Wirksamkeit der Chaperone bei Morbus Gaucher wird derzeit in klinischen Studien überprüft.[4] Es ist noch kein zugelassener Wirkstoff erhältlich.

Ein vielversprechender zukünftiger, aber noch weitgehend in den Anfängen befindlicher, Therapieansatz ist die Gentherapie.[5]

Die Einzelkrankheiten

Syndrom Enzym/Transporter Chromosom/Genlocus
(Gen)		 Prävalenz ICD-10 OMIM
Mukopolysaccharidosen          
Hurler-Pfaundler-Syndrom (MPS I-H) α-L-Iduronidase 4q16.3     [6]
Scheie-Krankheit (MPS I-S) α-L-Iduronidase 4q16.3   [7]
Hurler-Scheie-Syndrom (MPS I-H/S) α-L-Iduronidase 4q16.3   [8]
Hunter-Syndrom (MPS II) Iduronat-2-Sulfatase Xq27.3-28 1:136.000 E76.1 [9]
Sanfilippo-Syndrom Typ A (MPS IIIA) Heparansulfatsulfamidase (SGSH) 17q25.3 1:114.000 E76.2 [10]
Sanfilippo-Syndrom Typ B (MPS IIIB) α-N-Acetylglukoseamidase (NAGLU) 17q21 1:211.000 E76.2 [11]
Sanfilippo-Syndrom Typ C (MPS IIIC) Acetyl-CoA α-Glukosaminid-N-Acetyltransferase (HGSNAT) 8p11.1 1:1.407.000 E76.2 [12]
Sanfilippo-Syndrom Typ D (MPS IIID) N-Acetyl-glukosamin-6-sulfatsulfatase (GNS) 12q14 1:1.056.000 E76.2 [13]
Morquio-Syndrom Typ A (MPS IVA) N-Acetyl-glukosamin-6-sulfatsulfatase 16q24.3 1:169.000   [14]
Morquio-Syndrom Typ B (MPS IVB) β-Galactosidase 3p21.3     [15]
Morquio-Syndrom Typ C (MPS IVC)     [16]
Maroteaux-Lamy-Syndrom (MPS VI) Arylsulfatase B 5q11-13 (ARSB) 1:235.000   [17]
Sly-Syndrom (MPS VII) β-Glukoronidase 7q21.1-11 1:2.111.000   [18]
Mukolipidosen (ML)     1:325000    
Sialidose Typ II (ML Typ I) Neuraminidase 6p21.3 1:>4.200.000 E77.1 [19]
I-Zellkrankheit (ML Typ IIα/β) Phosphotransferase 12q23.3 (GNPTAB) 1:330.000 (inkl. ML III) E77.0 [20]
Pseudo-Hurler Polydystrophie (ML Typ IIIα/β) Phosphotransferase 12q23.3 (GNPTAB) 1:330.000 (inkl. ML II) E77.0 [21]
Sialolipidose (ML Typ IV) Mucolipin-1 19p13.3-p13.2 (MCOLN1)   [22]
Sphingolipidosen          
GM1-Gangliosidose Typ I β-Galactosidase 3p21.3 (GLB1) 1:384.000 (Typ I, II + III) E75.1 [23]
GM1-Gangliosidose Typ II β-Galactosidase 3p21.3 1:384.000 (Typ I, II + III) E75.1 [24]
GM1-Gangliosidose Typ III β-Galactosidase 3p21.3 1:384.000 (Typ I, II + III) E75.1 [25]
Tay-Sachs-Syndrom β-Hexosaminidase A 15q23-24 (HEXA) 1:201.000 E75.0 [26]
Sandhoff-Krankheit β-Hexosaminidase A & B 5q13 (HEXB) 1:130.000 E75.0 [27]
Tay-Sachs-Syndrom AB Variante (GM2-Aktivator-Mangel) GM2-Aktivator 5q31.3-q33.1   E75.0 [28]
Morbus Fabry α-Galactosidase Xq22 (GLA) 1:117.000   [29]
Morbus Gaucher Typ I Glucocerebrosidase 1q22 (GBA) 1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen) E75.2 [30]
Morbus Gaucher Typ II Glucocerebrosidase 1q22 (GBA) 1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen) E75.2 [31]
Morbus Gaucher Typ III Glucocerebrosidase 1q22 (GBA) 1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen) E75.2 [32]
Morbus Gaucher Typ IIIC Glucocerebrosidase 1q22 (GBA) 1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen) E75.2 [33]
Morbus Gaucher perinatal letal Glucocerebrosidase 1q22 (GBA) 1:57.000 (alle Morbus Gaucher zusammen) E75.2 [34]
Metachromatische Leukodystrophie (MLD) Arylsulfatase A 22q13.3 (ARSA) 1:92.000 E75.2 [35]
Saposin-B-Mangel Saposin B 10q22.1 (PSAP)     [36]
Morbus Krabbe Galactosylceramidase 14q31 (GALC) 1:201.000   [37]
Morbus Krabbe atypisch, SAPOSIN-A-Mangel Saposin A 10q22.1 (PSAP)   [38]
Niemann-Pick-Krankheit Typ A Sphingomyelinase 11p15.4-p15.1 (SMPD1) 1:218.000 (A+B zusammen) E75.2 [39]
Niemann-Pick-Krankheit Typ B Sphingomyelinase 11p15.4-p15.1 (SMPD1) 1:218.000 (A+B zusammen) E75.2 [40]
Niemann-Pick-Krankheit Typ C1 NPC1-Protein 18q11-q12 (NPC1) 1:211.000 E75.2 [41]
Niemann-Pick-Krankheit Typ C2 NPC2-Protein 1424.3 (NPC2)   E75.2 [42]
Morbus Gaucher Saposin-C-Mangel Saposin C 10q22.1 (PSAP)     [43]
Farber-Syndrom saure Ceramidase 8p22-p21.3 (ASAH)     [44]
Multipler Sulfatase-Mangel Fgly-Generating Enzyme 3p26 (SUMF1) 1:407.000   [45]
Oligosaccharidosen          
α-Mannosidose α-Mannosidase 19cen-q12 (MAN2B1) 1:1.056.000 E77.1 [46]
β-Mannosidose β-Mannosidase 4q22-q25 (MANBA)   E77.1 [47]
Fukosidose α-Fucosidase 1p34 (FUCA1) 1:2.000.000 E77.1 [48]
Aspertylglukosaminurie Aspertylglukosaminidase 4q32-33 (AGA) 1:2.111.000 E77.1 [49]
Morbus Schindler Typ I α-Galactosaminidase 22q11 (NAGA) 1:528.000   [50]
Sialinsäure-Speicherkrankheit infantil (ISSD) Sialinsäure-Transporter (Sialin) 6q14-15 (SLC17A5) 1:500.000   [51]
Sialinsäure-Speicherkrankheit adult (Salla-Krankheit) Sialinsäure-Transporter (Sialin) 6q14-15 (SLC17A5) 1:500.000   [52]
Galaktosialidose (Goldberg-Syndrom) Protektives Protein 20q13.1 (GLB2)     [53]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinosen          
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 1 Palmitoyl-Thio-Esterase 1p32 (CLN1)     [54]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 2 Tripeptidyl-Peptidase 1 11p15.5 (TPP1)     [55]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 3 (Batten-Syndrom) 16p12.1 (CLN3)   [56]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 4A   [57]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 4B   [58]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 5 13q21.1-q32 (CLN5)   [59]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 6 15q21-q23 (CLN6)   [60]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 7 4q28.1-q28.2 (MFSD8)   [61]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 8 8p23 (CLN8)   [62]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 8 (nordische Epilepsie) 8p23 (CLN8)   [63]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 9   [64]
Neuronale Ceroid-Lipofuszinose 10 11p15.5 (CTSD)   [65]
Andere          
Pyknodysostose Cathepsin K 1q21 (CTSK) 1:146.000   [66]
Morbus Pompe Lysosomale α-Glucosidase 17q25.2-3 (GAA) 1:192.000 E74.0 [67]
Cystinose, nephropatisch Cystin-Transporter 17p13 (CTNS) 1:528.000 E72.0 [68]
Cystinose, adulte, nicht nephropatisch Cystin-Transporter 17p13 (CTNS) 1:528.000 E72.0 [69]
Wolman-Krankheit/CESD lysosomale saure Lipase 10q23.2–23.3 (LIPA) 1:700.000 E75.5 [70]

[71]

Einzelnachweise

  1. ↑ a b H. I. Huppertz: Welche Chancen eröffnet die Enzymersatztherapie? In: Zeitschrift für Rheumatologie 65, 2006, S.  44-45.
  2. ↑ a b B. Kösters: Präparative zweidimensionale Trennung von Membranproteinen am Beispiel des humanen lysosomalen Proteoms. Dissertation, Philipps-Universität Marbug, 2001
  3. ↑ a b E. Paschke: Untersuchungen zur frühzeitigen Diagnose und Prognose des Phänotyps bei lysosomalen Speichererkrankungen. Projektbeschreibung, eingesehen am 1. Januar 2009
  4. ↑ M. Beck Chaperon-Therapie bei M. Gaucher. In: Newsletter Villa Metabolica 3, 2008
  5. ↑ unbekannt: Hoffnung bei genetischen Speicherkrankheiten. In: Ärzte-Woche 41, 2003
  6. ↑ OMIM: Hurler-Syndrome
  7. ↑ OMIM: Scheie Syndrome
  8. ↑ OMIM: Hurler-Scheie Syndrome
  9. ↑ OMIM: MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE II
  10. ↑ OMIM: MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE IIIA
  11. ↑ OMIM: MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE IIIB
  12. ↑ OMIM: MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE IIIC
  13. ↑ OMIM: MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE IIIC
  14. ↑ OMIM: MORQUIO SYNDROME A
  15. ↑ OMIM: MORQUIO SYNDROME B
  16. ↑ OMIM: MORQUIO SYNDROME C
  17. ↑ OMIM: MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE VI
  18. ↑ OMIM: MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE VII
  19. ↑ OMIM: NEURAMINIDASE DEFICIENCY
  20. ↑ OMIM: MUCOLIPIDOSIS II ALPHA/BETA
  21. ↑ OMIM: MUCOLIPIDOSIS III ALPHA/BETA
  22. ↑ OMIM: MUCOLIPIDOSIS IV
  23. ↑ OMIM: GM1-GANGLIOSIDOSIS, TYPE I
  24. ↑ OMIM: GM1-GANGLIOSIDOSIS, TYPE II
  25. ↑ OMIM: GM1-GANGLIOSIDOSIS, TYPE III
  26. ↑ OMIM: TAY-SACHS DISEASE; TSD
  27. ↑ OMIM: SANDHOFF DISEASE
  28. ↑ OMIM: TAY-SACHS DISEASE, AB VARIANT
  29. ↑ OMIM: FABRY DISEASE
  30. ↑ OMIM: GAUCHER DISEASE, TYPE I
  31. ↑ OMIM: GAUCHER DISEASE, TYPE II
  32. ↑ OMIM: GAUCHER DISEASE, TYPE III
  33. ↑ OMIM: GAUCHER DISEASE, TYPE IIIC
  34. ↑ OMIM: GAUCHER DISEASE, PERINATAL LETHAL
  35. ↑ OMIM: METACHROMATIC LEUKODYSTROPHY
  36. ↑ OMIM: METACHROMATIC LEUKODYSTROPHY DUE TO SAPOSIN B DEFICIENCY
  37. ↑ OMIM: KRABBE DISEASE
  38. ↑ OMIM: KRABBE DISEASE, ATYPICAL, DUE TO SAPOSIN A DEFICIENCY
  39. ↑ OMIM: NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE A
  40. ↑ OMIM: NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE B
  41. ↑ OMIM: NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE C1; NPC1
  42. ↑ OMIM: NIEMANN-PICK DISEASE, TYPE C1
  43. ↑ OMIM: GAUCHER DISEASE, ATYPICAL, DUE TO SAPOSIN C DEFICIENCY
  44. ↑ OMIM: FARBER LIPOGRANULOMATOSIS
  45. ↑ OMIM: MULTIPLE SULFATASE DEFICIENCY; MSD
  46. ↑ OMIM: MANNOSIDOSIS, ALPHA B, LYSOSOMAL
  47. ↑ OMIM: MANNOSIDOSIS, BETA A, LYSOSOMAL
  48. ↑ OMIM: FUCOSIDOSIS
  49. ↑ OMIM: ASPARTYLGLUCOSAMINURIA
  50. ↑ OMIM: SCHINDLER DISEASE, TYPE I
  51. ↑ OMIM: INFANTILE SIALIC ACID STORAGE DISORDER
  52. ↑ OMIM: SIALURIA, FINNISH TYPE
  53. ↑ OMIM: NEURAMINIDASE DEFICIENCY WITH BETA-GALACTOSIDASE DEFICIENCY
  54. ↑ OMIM: CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 1; CLN1
  55. ↑ OMIM: CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 2; CLN2
  56. ↑ OMIM: NEURONAL CEROID LIPOFUSCINOSIS, JUVENILE; JNCL
  57. ↑ OMIM: CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 4A, AUTOSOMAL RECESSIVE; CLN4A
  58. ↑ OMIM: CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 4B, AUTOSOMAL DOMINANT; CLN4B
  59. ↑ OMIM: CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 5; CLN5
  60. ↑ OMIM: CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 6; CLN6
  61. ↑ OMIM: CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 7; CLN7
  62. ↑ OMIM: CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 8; CLN8
  63. ↑ OMIM: CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 8, NORTHERN EPILEPSY VARIANT
  64. ↑ OMIM: CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 9; CLN9
  65. ↑ OMIM: CEROID LIPOFUSCINOSIS, NEURONAL, 10; CLN10
  66. ↑ OMIM: PYCNODYSOSTOSIS
  67. ↑ OMIM: GLYCOGEN STORAGE DISEASE II
  68. ↑ OMIM: CYSTINOSIS, NEPHROPATHIC; CTNS
  69. ↑ OMIM: CYSTINOSIS, ADULT NONNEPHROPATHIC
  70. ↑ OMIM: WOLMAN DISEASE
  71. ↑ Quelle der Tabelle für die Prävalenzen: T. Gerstner: Lysosomale Speicherkrankheiten. Universität Heidelberg

Literatur


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