- Mammalian Target of Rapamycin
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MTOR —
Größe 2549 Aminosäuren Bezeichner Gen-Name FRAP1 Externe IDs OMIM: 601231 UniProt: P42345 
mTOR Signalwege, 2008. [1]mTOR (Abk. für engl. mammalian Target of Rapamycin, zu deutsch Ziel des Rapamycins im Säugetier) ist der Name des in allen Säugetieren vorkommenden Proteins, an welches das Immunsuppressivum Rapamycin bindet. Es handelt sich bei mTOR um ein für Überleben, Wachstum, Proliferation und Motilität von Zellen wichtiges Enzym, das eine Phosphatgruppe zu mehreren anderen Proteinen und Enzymen hinzufügt und diese so aktiviert. Damit ist mTOR Teil der Signaltransduktion im Körper und Anfang einer Kaskade von Signalwegen. Eine Hemmung von mTOR ist für die immunschwächenden Wirkungen von Rapamycin verantwortlich.
Inhaltsverzeichnis
Allgemeine Eigenschaften
mTOR ist Bestandteil eines Proteinkomplexes, der unterschiedliche Signalwege von Wachstumsfaktoren, Energiehaushalt und Sauerstoffkonzentration der Zelle integriert, die Translation von Proteinen reguliert und so Zellwachstum und Zellzyklus steuert.
mTOR wurde bei der Untersuchung, an welche Proteine Rapamycin bindet, entdeckt. mTOR besteht aus 2549 Aminosäuren. Die Molekülmasse beträgt 290 kDa.[1][2][3]
Aktivierung von mTOR durch Stimulation von Wachstumsfaktor-Rezeptoren
Werden die Wachstumsfaktor-Rezeptoren durch spezifische Liganden stimuliert (z.B. der Rezeptor IGFR durch seinen Liganden IGF (IGF), phosphoryliert Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) zu Phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat (PIP3). PIP3 ist ein Second Messenger, der dazu führt, dass weitere Kinasen, Phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK1) und Proteinkinase B (AKT) an die Membran binden und aktiviert werden. Die Tumor Suppressor Phosphatase PTEN (=Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10) hebt die Wirkung von PI3K auf durch Dephosphorylierung von PIP3. Die Aktivierte Proteinkinase B (AKT) phosphoryliert und hemmt den Tuberous Sclerosis Complex (TSC) und hebt damit dessen hemmenden Einfluss auf mTOR auf. Tuberous Sclerosis Complex (TSC) besteht aus zwei Proteinen, TSC1 (Hamartin) und TSC2 (Tuberin). TSC2 ist ein GTPase-aktivierendes Protein (GAP), welches die mit Ras verwandte Kleine GTPase Rheb (=Ras-homolog-enriched-in-brain) aktiviert, die wiederum mTOR aktiviert.
Hemmung von mTOR durch Nahrungsmangel
Energiedepletion führt zum Abfall der Konzentrationen von Adenosintriphosphat (ATP) und Aminosäuren in der Zelle und zur Aktivierung von Serin Threonin Kinase 11 (STK11 oder LKB1). LKB1 ist ein Tumor Suppressor Protein, welches beim Peutz-Jeghers-Syndrom inaktiviert ist. LKB1 aktiviert AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK). AMPK wiederum phosphoryliert und aktiviert TSC2 und hemmt so mTOR.
Durch Integration dieser beiden Signalwege durch Rheb und mTOR wird das Zellwachstum (reguliert über den Wachstumsfaktor-PI3K-Akt Weg) mit der Verfügbarkeit von Energie und Nahrungsstoffen (reguliert über den ATP-LKB1-TSC1/2 Weg) koordiniert.
Funktion von mTOR
mTOR liegt in Komplexen mit anderen Proteinen vor.
mTOR complex 1 (mTORC1) besteht aus mTOR, Raptor (=regulatory associated protein of mTOR) und mLST8/GβL (=mammalian LST8/G-protein β-subunit like protein, LST8 = lethal with sec thirteen 8 [4]). mTORC1 wird durch Rapamycin gehemmt. Eine Aktivierung von mTORC1 führt zur Phosphorylierung von zwei Schlüsselproteinen, welche die Translation von Proteinen regulieren: 4E-BP1 (=eukaryotic initiation factor 4E (eIF-4E) binding protein-1) und S6K1 (=protein S6 kinase 1).
mTOR Complex 2 (mTORC2) besteht aus mTOR, Rictor (=rapamycin-insensitive companion of mTOR), GβL, und mSIN1 (=mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1). mTORC2 wird durch Rapamycin nicht gehemmt. mTORC2 aktiviert AKT durch Phosphorylierung an der Ser473 Position.
4E-BP-1 und S6K1
4E-BP1 und S6K1 sind Regulatoren der Protein-Translation.
Unphosphoryliertes 4E-BP1 bindet an RNA cap-bindendes Protein eIF-4E, und hemmt dadurch die Kopplung an mRNA und den Translations-Initiations-Komplex, der zur Initiation der Translation cap-abhängigen mRNAs benötigt wird. Aktivierter mTORC1 phosphoryliert von 4E-BP1, dadurch wird eIF-4E freigesetzt. Dieses bindet an cap mRNA Transcripte und andere Proteine des Initiations-Komlexes, diese Bindung initiiert cap-abhängige Translation. Die erhöhte Translation cap-abhängiger mRNAs, führt unter anderem zur Synthese mehrerer Proteine, die die Zellproliferation kontrollieren und das Zellwachstum regulieren.
mTORC1 phosphoryliert S6K1.Dieser Schritt stimuliert die weitere Phosphorylierung von S6K1 durch die Master-Kinase PDK1. Aktiviertes S6K1 stimuliert die Initiierung der Protein-Biosynthese durch Aktivierung des ribosomalen Proteins S6 und anderer Komponenten der Translationsmaschinerie. In einer positiven Rückkoppelungsschleife kann S6K1 mTORC1 phosphorylieren die mTOR-Aktivität stimulieren.
Medizinische Bedeutung
Besonders empfindlich für eine Hemmung von mTOR sind T-Zellen, Zellen von Blut- und Lymphgefäßen, glatte Muskelzellen und Tumorzellen.[5]
In der Transplantationsmedizin wird der mTOR-Hemmer Rapamycin (=Sirolimus) zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen eingesetzt. Ein Vorteil von Rapamycin gegenüber anderen immunsuppressiven Medikamenten wurde in einem geringeren Auftreten von Tumoren gesehen, welcher aber in großen klinischen Studien nicht bestätigt werden konnte.[6] Wird Rapamycin unmittelbar nach Transplantation eingesetzt, kommt es aber wegen des antiangiogenetischen und antiproliferativen Effekts vermehrt zu Wundheilungsstörungen.
In der Kardiologie werden Stents in verschlossene oder verengte Herzkranzgefäße eingesetzt, um diese offen zu halten. Durch Gewebsneubildung kann es zu einem Verschluss des Stents kommen. Eine Beschichtung der Stents mit Rapamycin hemmt die Gewebsneubildung und senkt die Rate von Stentverschlüssen.
Temsirolimus, ein weiterer Hemmstoff von mTOR, verbessert das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom[7]. In Europa ist die Zulassung auch zur Behandlung des seltenen Mantelzell-Lymphoms beantragt.
Bei der erblichen Zystennierenkrankheit ist mTOR in den Epithelzellen der Nierenzysten hochreguliert. Im Tiermodell führt Rapamycin zur Apoptose der Zystenwand-Zellen und hemmt so das Wachstum der Zysten.[8]
Bei Patienten mit Tuberöser Sklerose und Lymphangioleiomyomatose führt Behandlung mit Sirolimus zu einer Besserung des Krankheitsverlaufs.[9]
Glossar: 4E-BP1 eukaryotic initiation factor 4E (eIF-4E) binding protein-1 AKT Proteinkinase B AMPK AMP-aktivierte Proteinkinase ADP Adenosindiphosphat ATP Adenosintriphosphat GAP GTPase-aktivierendes Protein GβL mammalian LST8/G-protein β-subunit like protein IGF Insulin-like growth factor IGFR Insulin-like growth factor receptor LKB1 Serin Threonin Kinase 11 (STK11) mLST8/GβL mammalian LST8/G-protein β-subunit like protein mSIN1 mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1 mTOR mammalian Target of Rapamycin PDK1 Phosphoinositide-dependent kinase 1 PI3K Phosphatidylinositol-3-Kinase PIP2 Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat PIP3 Phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat PTEN Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10 Raptor regulatory associated protein of mTOR Rheb Ras-homolog-enriched-in-brain Rictor rapamycin-insensitive companion of mTOR S6K1 protein S6 kinase 1 STK11 Serin Threonin Kinase 11 (LKB1) TSC Tuberous Sclerosis Complex Einzelnachweise
- ↑ Hay N, Sonenberg N.: „Upstream and downstream of mTOR.“ Genes Dev. 2004; 18: S. 1926-1945 [PMID 15314020 Abstract] Artikel
- ↑ Xuemin Wang, and Christopher G. Proud: „The mTOR Pathway in the Control of Protein Synthesis.“ Physiology 2006; 21: S. 362-369 Artikel
- ↑ Janet E. Dancey: „MTOR and Related Pathways.“ Cancer Biology & Therapy 2006; 5: S. 1065-1073 Artikel
- ↑ Loewith, R. et al.: „Two TOR Complexes, Only One of which Is Rapamycin Sensitive, Have Distinct Roles in Cell Growth Control..“ Molecular Cell 2002; Vol.10(3): S. 457-468 Abstract
- ↑ G. Blaeser-Kiel: „Sirolimus zum Transplantatschutz. Bessere Langzeitprognose durch geringere Tumorinzidenz.“ Deutsches Ärzteblatt 2007; 104: S. A-1255 Artikel
- ↑ Ekberg, Henrik et al.: „Reduced Exposure to Calcineurin Inhibitors in Renal Transplantation.“ N Engl J Med 2007; 357: S. 2561-2575 Abstract
- ↑ Hudes, Gary et al.: „Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma.“ N Engl J Med 2007; 356: S. 2271-2281 Abstract
- ↑ Kühn, W., Walz, G.: „Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung.“ Dtsch Arztebl 2007; 104(44): S. 3022–8 Artikel
- ↑ Bissler, John J. et al.: „Sirolimus for Angiomyolipoma in Tuberous Sclerosis Complex or Lymphangioleiomyomatosis.“ N Engl J Med 2008; 358: S. 140-151 Abstract
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