mTOR

MTOR
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Masse/Länge Primärstruktur	2549 Aminosäuren
Bezeichner
Gen-Name	FRAP1
Externe IDs	OMIM: 601231 UniProt: P42345

mTOR Signalwege, 2008. [1]

mTOR (Abk. für engl. mammalian Target of Rapamycin, zu deutsch Ziel des Rapamycins im Säugetier) ist der Name des in allen Säugetieren vorkommenden Proteins, an welches das Immunsuppressivum Rapamycin bindet. Es handelt sich bei mTOR um ein für Überleben, Wachstum, Proliferation und Motilität von Zellen wichtiges Enzym, das eine Phosphatgruppe zu mehreren anderen Proteinen und Enzymen hinzufügt und diese so aktiviert. Damit ist mTOR Teil der Signaltransduktion im Körper und Anfang einer Kaskade von Signalwegen. Eine Hemmung von mTOR ist für die immunschwächenden Wirkungen von Rapamycin verantwortlich.

Allgemeine Eigenschaften

mTOR ist Bestandteil eines Proteinkomplexes, der unterschiedliche Signalwege von Wachstumsfaktoren, Energiehaushalt und Sauerstoffkonzentration der Zelle integriert, die Translation von Proteinen reguliert und so Zellwachstum und Zellzyklus steuert.

mTOR wurde bei der Untersuchung, an welche Proteine Rapamycin bindet, entdeckt. mTOR besteht aus 2549 Aminosäuren. Die Molekülmasse beträgt 290 kDa.^[1][2][3]

Aktivierung von mTOR durch Stimulation von Wachstumsfaktor-Rezeptoren

Werden die Wachstumsfaktor-Rezeptoren durch spezifische Liganden stimuliert (z.B. IGF-Rezeptor), phosphoryliert Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP₂) zu Phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat (PIP₃). PIP₃ ist ein Second Messenger, der dazu führt, dass weitere Kinasen wie PDK1 und die Proteinkinase B (AKT) an die Membran binden und aktiviert werden. Die Tumor Suppressor Phosphatase PTEN (Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10) hebt die Wirkung von PI3K auf durch Dephosphorylierung von PIP₃. Die Aktivierte Proteinkinase B (AKT) phosphoryliert und hemmt den Tuberous Sclerosis Complex (TSC) und hebt damit dessen hemmenden Einfluss auf mTOR auf. TSC besteht aus zwei Proteinen, TSC1 (Hamartin) und TSC2 (Tuberin). TSC2 ist ein GTPase-aktivierendes Protein (GAP), welches die mit Ras verwandte Kleine GTPase Bearbeiten] Hemmung von mTOR durch Nahrungsmangel

Energiedepletion führt zum Abfall der Konzentrationen von Adenosintriphosphat (ATP) und Aminosäuren in der Zelle und zur Aktivierung von Serin Threonin Kinase 11 (STK11 oder LKB1). LKB1 ist ein Tumor Suppressor Protein, welches beim Peutz-Jeghers-Syndrom inaktiviert ist. LKB1 aktiviert AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK). AMPK wiederum phosphoryliert und aktiviert TSC2 und hemmt so mTOR.

Durch Integration dieser beiden Signalwege durch Rheb und mTOR wird das Zellwachstum (reguliert über den Wachstumsfaktor-PI3K-Akt Weg) mit der Verfügbarkeit von Energie und Nahrungsstoffen (reguliert über den ATP-LKB1-TSC1/2 Weg) koordiniert.

Funktion von mTOR

mTOR liegt in Komplexen mit anderen Proteinen vor.

mTOR complex 1 (mTORC1) besteht aus mTOR, Raptor (regulatory associated protein of mTOR), mLST8/GβL (mammalian LST8/G-protein β-subunit like protein) und LST8 (lethal with sec thirteen 8) ^[4]). mTORC1 wird durch Rapamycin gehemmt. Eine Aktivierung von mTORC1 führt zur Phosphorylierung von zwei Schlüsselproteinen, welche die Translation von Proteinen regulieren: 4E-BP1 (eukaryotic initiation factor 4E (eIF-4E) binding protein-1) und S6K1 (protein S6 kinase 1).

mTOR Complex 2 (mTORC2) besteht aus mTOR, Rictor (rapamycin-insensitive companion of mTOR), GβL, und mSIN1 (mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1). mTORC2 wird durch Rapamycin nicht gehemmt. mTORC2 aktiviert AKT durch Phosphorylierung an der Ser473 Position.

4E-BP-1 und S6K1

4E-BP1 und S6K1 sind Regulatoren der Protein-Translation.

Unphosphoryliertes 4E-BP1 bindet an RNA cap-bindendes Protein eIF-4E und hemmt dadurch die Kopplung an mRNA und den Translations-Initiations-Komplex, der zur Initiation der Translation cap-abhängigen mRNAs benötigt wird. Aktivierter mTORC1 phosphoryliert von 4E-BP1, dadurch wird eIF-4E freigesetzt. Dieses bindet an cap mRNA Transcripte und andere Proteine des Initiations-Komplexes, diese Bindung initiiert cap-abhängige Translation. Die erhöhte Translation cap-abhängiger mRNAs führt unter anderem zur Synthese mehrerer Proteine, die die Zellproliferation kontrollieren und das Zellwachstum regulieren.

mTORC1 phosphoryliert S6K1. Dieser Schritt stimuliert die weitere Phosphorylierung von S6K1 durch die Master-Kinase PDK1. Aktiviertes S6K1 stimuliert die Initiierung der Protein-Biosynthese durch Aktivierung des ribosomalen Proteins S6 und anderer Komponenten der Translationsmaschinerie. In einer positiven Rückkopplungsschleife kann S6K1 mTORC1 phosphorylieren und die mTOR-Aktivität stimulieren.

Medizinische Bedeutung

Besonders empfindlich für eine Hemmung von mTOR sind T-Zellen, Zellen von Blut- und Lymphgefäßen, glatte Muskelzellen und Tumorzellen.^[5]

In der Transplantationsmedizin wird der mTOR-Hemmer Rapamycin (=Sirolimus) zur Vorbeugung von Abstoßungsreaktionen eingesetzt. Ein Vorteil von Rapamycin gegenüber anderen immunsuppressiven Medikamenten wurde in einem geringeren Auftreten von Tumoren gesehen, welcher aber in großen klinischen Studien nicht bestätigt werden konnte.^[6] Wird Rapamycin unmittelbar nach Transplantation eingesetzt, kommt es aber wegen des antiangiogenetischen und antiproliferativen Effekts vermehrt zu Wundheilungsstörungen.

In der Kardiologie werden Stents in verschlossene oder verengte Herzkranzgefäße eingesetzt, um diese offen zu halten. Durch Gewebsneubildung kann es zu einem Verschluss des Stents kommen. Eine Beschichtung der Stents mit Rapamycin hemmt die Gewebsneubildung und senkt die Rate von Stentverschlüssen.

Temsirolimus, ein weiterer Hemmstoff von mTOR, verbessert das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom^[7]. In Europa ist die Zulassung auch zur Behandlung des seltenen Mantelzell-Lymphoms beantragt.

Bei der erblichen Zystennierenkrankheit ist mTOR in den Epithelzellen der Nierenzysten hochreguliert. Im Tiermodell führt Rapamycin zur Apoptose der Zystenwand-Zellen und hemmt so das Wachstum der Zysten.^[8]

Während mTOR beim akuten Nierenversagen einen wichtige Rolle bei Erholungs- und Reparaturvorgängen spielt, trägt bei chronischem Nierenversagen und diabetischer Nephropathie eine dauerhafte, inadäquate Aktivierung des mTOR-Signalweges zur Progression der Nierenschädigung bei.^[9]

Bei Patienten mit Tuberöser Sklerose und Lymphangioleiomyomatose führt Behandlung mit Sirolimus zu einer Besserung des Krankheitsverlaufs.^[10]

Glossar:
4E-BP1	eukaryotic initiation factor 4E (eIF-4E) binding protein-1
AKT	Proteinkinase B
AMPK	AMP-aktivierte Proteinkinase
ADP	Adenosindiphosphat
ATP	Adenosintriphosphat
GAP	GTPase-aktivierendes Protein
GβL	mammalian LST8/G-protein β-subunit like protein
IGF	Insulin-like growth factor
IGFR	Insulin-like growth factor receptor
LKB1	Serin Threonin Kinase 11 (STK11)
mLST8/GβL	mammalian LST8/G-protein β-subunit like protein
mSIN1	mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1
mTOR	mammalian Target of Rapamycin
PDK1	Phosphoinositide-dependent kinase 1
PI3K	Phosphatidylinositol-3-Kinase
PIP2	Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat
PIP3	Phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat
PTEN	Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10
Raptor	regulatory associated protein of mTOR
Rheb	Ras-homolog-enriched-in-brain
Rictor	rapamycin-insensitive companion of mTOR
S6K1	protein S6 kinase 1
STK11	Serin Threonin Kinase 11 (LKB1)
TSC	Tuberous Sclerosis Complex

Einzelnachweise

1. ↑ Hay N, Sonenberg N.: Upstream and downstream of mTOR. In: Genes Dev.. Nr. 18, 2004, S. 1926-1945 ([PMID 15314020 Abstract]Artikel).
2. ↑ Xuemin Wang, and Christopher G. Proud: The mTOR Pathway in the Control of Protein Synthesis. In: Physiology. Nr. 21, 2006, S. 362-369 (Artikel).
3. ↑ Janet E. Dancey: MTOR and Related Pathways. In: Cancer Biology & Therapy. Nr. 5, 2006, S. 1065-1073 (Artikel).
4. ↑ Loewith, R. et al.: Two TOR Complexes, Only One of which Is Rapamycin Sensitive, Have Distinct Roles in Cell Growth Control.. In: Molecular Cell. Nr. Vol.10(3), 2002, S. 457-468 (Abstract).
5. ↑ G. Blaeser-Kiel: Sirolimus zum Transplantatschutz. Bessere Langzeitprognose durch geringere Tumorinzidenz. In: Deutsches Ärzteblatt. Nr. 104, 2007, S. A-1255 (Artikel).
6. ↑ Ekberg, Henrik et al.: Reduced Exposure to Calcineurin Inhibitors in Renal Transplantation. In: N Engl J Med. Nr. 357, 2007, S. 2561-2575 (Abstract).
7. ↑ Hudes, Gary et al.: Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. In: Engl J Med. Nr. 356, 2007, S. 2271-2281 (Abstract).
8. ↑ Kühn, W., Walz, G.: Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung. In: Dtsch Arztebl. Nr. 104(44), 2007, S. 3022–3028 (Artikel).
9. ↑ Wilfred Lieberthal, Jerrold S Levine: The role of the mammalian target of rapamycin (mTOR) in renal disease. In: Journal of the American Society of Nephrology: JASN. 20, Nr. 12, 2009-12, S. 2493-2502. doi:10.1681/ASN.2008111186. Abgerufen am 15. Mai 2010.
10. ↑ Bissler, John J. et al.: Sirolimus for Angiomyolipoma in Tuberous Sclerosis Complex or Lymphangioleiomyomatosis. In: N Engl J Med. Nr. 358, 2008, S. 140-151 (Abstract).