PARP-1-Inhibitor

PARP-1-Inhibitor
Poly (ADP-ribose) polymerase 1

Poly (ADP-ribose) polymerase 1
Struktur von PARP1 nach PDB 1UK0 -->
Vorhandene Strukturdaten: 1uk0, 1uk1, 1wok, 2cok, 2cr9, 2cs2, 2dmj
Größe 1013 aa; 113,2 kDa
Bezeichner
Gen-Namen PARP1; ADPRT; ADPRT1; PARP; PARP-1; PPOL; pADPRT-1
Externe IDs OMIM: 173870   MGI: 1340806
Enzymklassifikation
EC, Kategorie 2.4.2.30  Glycosyltransferase
Reaktionsart Poly(ADP-ribosyl)ierung (60-80x)
Substrat NAD+ + (ADP-D-ribosyl)(n)-acceptor
Produkte Nicotinamid + (ADP-D-ribosyl)(n+1)-acceptor
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon Eukaryoten
Orthologe
Mensch Maus
Entrez 142 11545
Ensembl ENSG00000143799 n/a
UniProt P09874 n/a
Refseq (mRNA) NM_001618 NM_007415
Refseq (Protein) NP_001609 NP_031441
Genlocus Chr 1: 224.62 - 224.66 Mb n/a
PubMed Suche [1] [2]

PARP-1 (Poly [ADP-ribose] polymerase 1) ist ein körpereigenes Enzym, welches an der DNA-Reparatur beteiligt ist. Die Hemmung des Enzyms führt dazu, dass Brüche in einzelsträngiger DNA (ssDNA) nur noch mithilfe homologer Rekombination behoben werden können. Daher können möglicherweise Krebszellen, bei denen häufig die homologe Rekombination defekt ist, mit Substanzen, die PARP-1 hemmen, abgetötet werden. Der proteolytische Abbau von PARP-1 durch Caspase-3 ist ein Zwischenschritt des programmierten Zelltods (Apoptose). In verschiedenen Spezies ist die Langlebigkeit von Zellen mit der PARP-1-Aktivität korreliert. Auch ist PARP-1 in Neuronen aktiv, die Teil des Langzeitgedächtnisses sind. Im Mausmodell wurde weiterhin gefunden, dass eine Überexpression von PARP-1 und daraus folgender Energiemangel, der Mechanismus für die Toxizität des Streptozotocins für Pankreaszellen ist. PARP-1-freie Mäuse zeigen eine Telomer-Verkürzung und mangelnde Stabilität im gesamten Genom.[1]

PARP-1 ist das Mitglied einer Gruppe von 17 Enzymen, die teilweise unterschiedliche Strukturen und Funktionen in der Zelle besitzen. Verschiedene PARPs sind auch im Spindelapparat unentbehrlich. PARP-1 enthält 1013 Aminosäuren und hat eine molare Masse von 113,2 kDa. Strukturell besteht es aus drei Domänen: einer DNA-bindenden Zinkfinger-Domäne am N-terminalen Ende, einer mittleren automodification domain und einer NAD-bindenden Domäne am C-Ende. Das für PARP-1 und andere Proteine kodierende PARP-Gen ist 43 kb lang und enthält 23 Exons.[1]

Die durch PARP-1 katalysierte ADP-Ribosylierung von Chromatinproteinen (wie beispielsweise Histon H1) ist eine bei allen Eukaryoten vorkommende posttranslationale Modifikation, die insbesondere bei DNA-Brüchen in Gang kommt und eine Rolle bei der DNA-Reparatur und der Erholung der Zelle nach Schäden an der DNA spielt. Jeder einzelne Ribosylierungsschritt, von denen etwa 60 bis 80 an einem Acceptor stattfinden, verbraucht ein Molekül NAD+. In reparierten Zellen besteht daher Mangel an dieser Substanz.[1]

Einzelnachweise

  1. ↑ a b c OMIM-Eintrag

Weblinks


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