Polioimpfstoff

Ein Polioimpfstoff ist ein Impfstoff zur Prophylaxe einer durch das Poliovirus hervorgerufenen Poliomyelitis. Zwei grundlegend verschiedene Impfstoffe stehen zur Verfügung: seit 1955 eine von Jonas Salk entwickelte inaktivierte Polio-Vakzine, abgekürzt IPV, sowie seit 1961 eine von Albert Sabin entwickelte orale Polio-Vakzine, abgekürzt OPV. Mit dem Einsatz beider Impfstoffe, die jeweils spezifische Vor- und Nachteile haben, wurde die Zahl der Poliomyelitis-Erkrankungen seit den 1950er Jahren weltweit drastisch reduziert.

Seit 1998 wird in Deutschland nur noch der inaktivierte Polioimpfstoff zur Grundimmunisierung von Kindern und Jugendlichen eingesetzt. Eine Ausrottung des Poliovirus durch Impfung mit dem oralen Polioimpfstoff ist ein Ziel der Weltgesundheitsorganisation (WHO).

Inaktivierter Polioimpfstoff (Salk)

Der inaktivierte Polioimpfstoff nach Salk, ein Totimpfstoff, ist der derzeit in Europa routinemäßig eingesetzte Impfstoff. Er ist in der Anwendung sehr sicher, bietet allerdings keinen so umfassenden und dauerhaften Schutz wie der orale Polioimpfstoff.

Herstellung

TEM-Aufnahme von Polioviren

Virulente Polioviren der Typen I, II oder III werden durch Zellkultur in Vero-Zellen, einer etablierten Zelllinie aus Nierenzellen der grünen Meerkatze, alternativ auch in humanen diploiden Zellen, vermehrt.^[1] Aus dem Kulturmedium wird durch Filtration, Ultrafiltration und Chromatografie eine gereinigte Virussuspension erzeugt. Die sorgfältige Abtrennung von Zellbestandteilen ist eine Voraussetzung für die vollständige Virusinaktivierung. Diese erfolgt durch mehrtägige Behandlung mit Formaldehyd; durch chemische Reaktion des Formaldehyds mit Virusbestandteilen geht die Vermehrungsfähigkeit der Viren verloren. Nachdem keine infektiösen Viren mehr nachweisbar sind, wird das restliche Formaldehyd entfernt. Die Prüfung auf nicht inaktivierte Viren erfolgt in einem Zellkultur-Test, der Nachweis des Antigen-Gehalts wird mit einem ELISA-Test durchgeführt, oft auch ergänzt durch Tierversuche mit Ratten, die nach einer Testimpfung schützende Antikörper entwickeln müssen.

Der fertige Impfstoff, eine Kombination aus inaktivierten Polioviren der Typen I, II und III, enthält oft noch Spuren von Antibiotika wie Neomycin oder Streptomycin.

Anwendung und Wirkung

Der inaktivierte Polioimpfstoff wird intramuskulär injiziert. Heute wird der Impfstoff häufig als Bestandteil eines Kombinationsimpfstoffes, beispielsweise eines hexavalenten Impfstoffs, eingesetzt. Er kann auch bei Patienten mit einem Immundefekt angewendet werden, da kein infektiöses Virus enthalten ist. Zur Grundimmunisierung sind drei Impfungen notwendig, die nach dem Impfkalender im ersten und zweiten Lebensjahr erfolgen sollten; Jugendliche sollten eine Auffrischungsimpfung erhalten. Nach einer Grundimmunisierung mit drei Dosen haben mehr als 95 % aller geimpften schützende Antikörper gegen alle drei Virustypen. Im Erwachsenenalter wird eine routinemäßige Auffrischung des Impfschutzes nur noch bei Personen mit einem Risiko, an Polio zu erkranken, empfohlen. Dazu zählen Personen, die eine Reise in ein Endemiegebiet planen, aber auch medizinisches Personal.^[2] Der Impfstoff erzeugt allerdings keine gute und andauernde Schutzwirkung im Magen-Darmtrakt.

Nebenwirkungen und Risiken

Bei der Anwendung des inaktivierten Polioimpfstoffs gibt es kaum Nebenwirkungen. Diese beschränken sich in der Regel auf Schmerzen an der Injektionsstelle. Der Impfstoff soll nicht angewendet werden, wenn eine bekannte schwere Allergie gegen einen der Bestandteile vorliegt. Auch während einer akuten, schwerwiegenden und fieberhaften Erkrankung sollte nicht geimpft werden.

Ein Risiko, das von dem inaktivierten Polioimpfstoff ausgeht, liegt in der Verwendung virulenter Viren bei der Herstellung. Da in vielen Ländern keine Wildviren mehr in der Bevölkerung zirkulieren, sind die Viren zur Impfstoffherstellung die einzige verbliebene mögliche Infektionsquelle. Dementsprechend hoch sind die Sicherheitsanforderungen an die Impfstoffhersteller. Die WHO empfiehlt für die Zeit nach der Ausrottung des Wildvirus für IPV-Herstellungseinrichtungen die Biologische Schutzstufe 3/Polio. Eine mögliche Lösung für dieses Problem könnte die Verwendung von attenuierten Viren zur Herstellung des inaktivierten Polioimpfstoffs sein.

Oraler Polioimpfstoff (Sabin)

Verabreichung eines oralen Polioimpfstoffes

Der orale Polioimpfstoff nach Sabin, ein Lebendimpfstoff zur Schluckimpfung, war lange Zeit der in den meisten Ländern Europas eingesetzte Impfstoff; lediglich in Skandinavien und den Niederlanden wurde durchgehend der inaktivierte Impfstoff eingesetzt. Seit 1998 wird die Anwendung des oralen Polioimpfstoffs in Europa nicht mehr empfohlen, da durch diesen Impfstoff ein wenn auch extrem geringes Risiko einer Impf-Poliomyelitis besteht. Der orale Polioimpfstoff wird aber wegen seiner Wirksamkeit, der niedrigen Kosten und der einfachen Anwendung nach wie vor in Ländern verwendet, in denen Poliomyelitis auftritt, um den Erreger einzudämmen und auszurotten.

Herstellung

Auch der orale Polioimpfstoff wird in Zellkulturen, meist in humanen diploiden Zellen, vermehrt. Allerdings kommen hierbei keine krankheitserregenden, sondern besondere, abgeschwächte Viren der Typen I, II und III zum Einsatz. Diese Polioviren haben im Genom eine größere Anzahl von Mutationen, die dazu führen, dass eine Infektion mit diesen Viren keine Poliomyelitis mehr hervorruft. Zur Attenuierung wurden in den 1950er Jahren humane Polioviren der Typen I und III in mehreren Dutzend Passagen in Affen, teils bei niedrigen Temperaturen in Zellkulturen, teils in lebenden Tieren, vermehrt. Hierbei traten spontane Mutationen auf; solche, die die Virulenz verminderten, wurden ausgewählt und weiter gezüchtet. Für den Typ II wurde ein natürlich vorkommendes, abgeschwächtes Virus benutzt, das aus dem Stuhl eines gesunden Kindes isoliert worden war.^[3]

Molekulare Analysen ergaben später, dass bei allen Impfviren Mutationen in der internen ribosomalen Eintrittsstelle im 5'-untranslatierten Bereich des Virusgenoms für den Verlust der Neurovirulenz verantwortlich sind.^[4] Das mutierte Virus kann sich in Nervenzellen nicht vermehren; die Vermehrung im Darm wird aber nicht beeinträchtigt.

Referenzkulturen der Impfviren, die auf die von Sabin benutzten attenuierten Virenstämme zurückgehen, werden von der Weltgesundheitsorganisation für die Impfstoffherstellung zur Verfügung gestellt; die Hersteller vermehren diese Viren in einem Saatgutsystem. Die Viren werden für jeden Typ einzeln in Zellkultur bei 33 bis 35 °C kultiviert und durch Filtration gereinigt; die so gewonnene Virussuspension wird dann zur Sicherheit auf krankheitserregende Viren getestet.^[1] Jahrzehntelang musste zu diesem Zweck jede Charge des Impfstoffes nach der Herstellung in Rhesusaffen getestet werden. Erst im Jahr 2000 wurde ein Neurovirulenztest in transgenen Mäusen, die einen humanen Rezeptor (CD155) für das Poliovirus tragen, von der Weltgesundheitsorganisation zugelassen.^[5] Nach der Prüfung werden die Präparationen der einzelnen Virustypen gemischt. Oft enthalten auch orale Polioimpfstoffe Spuren von Antibiotika wie Neomycin.

Neuerdings werden auch Impfstoffe mit nur einem oder zwei Virustypen hergestellt und eingesetzt, so in manchen Regionen Indiens, wo nur noch der Typ I endemisch ist, als mOPV1.^[6]

Anwendung und Wirkung

Der orale Polioimpfstoff wird als Schluckimpfung angewendet; dabei wird der Impfstoff oft auf ein Stück Würfelzucker gegeben, das dann geschluckt wird. Die Impfung führt zu einer stillen Feiung, einer Infektion des Magen-Darm-Traktes ohne Krankheitssymptome, die eine Bildung von schützenden Antikörpern nicht nur im Blut, sondern in Form von IgA auch in den Schleimhäuten des Darmes erzeugt. Dadurch entsteht ein effektiverer Schutz als durch den Totimpfstoff. Da das Impfvirus nach der Impfung teilweise ausgeschieden wird, können hierdurch Angehörige infiziert werden, die dadurch ebenfalls einen Impfschutz gewinnen. Durch diese besonderen Eigenschaften verhindert die Impfung nicht nur die Erkrankung, sie verhindert auch das Zirkulieren des Wildvirus. Der orale Polioimpfstoff kann somit eine Herdenimmunität erzeugen; aus diesem Grund wird in Ländern, in denen das Poliovirus noch auftritt, vorwiegend der Lebendimpfstoff verwendet. Es kommt hinzu, dass der orale Impfstoff kostengünstig herzustellen und einfach anzuwenden ist.

In Deutschland und vielen anderen Polio-freien Ländern wird der orale Polioimpfstoffs nicht mehr angewendet, lediglich zur Riegelimpfung bei eventuellen Polio-Ausbrüchen nach Einschleppung käme der Lebendimpfstoff noch zum Einsatz. Auch weltweit wird die Verwendung des Lebendimpfstoffs mittelfristig eingestellt werden, nachdem das Ziel erreicht ist, das Wildvirus auszurotten.

Kontraindikationen, Nebenwirkungen und Risiken

Der Lebendimpfstoff darf nicht bei Menschen mit Immundefekten eingesetzt werden; auch ein Einsatz bei Personen mit Kontakt zu Menschen mit Immundefekten sollte unterbleiben. Eine Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe ist ebenfalls ein Ausschlusskriterium. Bei akuten fiebrigen Erkrankungen oder Darmstörungen sollte die Impfung verschoben werden. Die hohe Häufigkeit von Durchfällen bei Kindern ist eine Ursache für die Schwierigkeit, die Polio in Ländern wie Indien auszurotten. Bei Durchfall ist die Impfung oft nicht wirksam.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Erbrechen oder Durchfall. Ein wenn auch extrem selten eintretendes Risiko des oralen Polioimpfstoffs ist eine Rückmutation des Impfvirus zu einer krankheitserregenden Form. Dadurch kann es zu einer Impf-Poliomyelitis oder sogar zu einer Weiterverbreitung des virulenten Virus kommen. In Deutschland soll es jährlich ein bis zwei Fälle einer Vakzine-assoziierten paralytischen Poliomyelitis-Erkrankung (vaccine-associated paralytic poliomyelitis, VAPP) gegeben haben, bis die Impfung mit dem oralen Polioimpfstoff eingestellt wurde.^[2] Weltweit wird die Zahl solcher Fälle auf 250-500 pro Jahr geschätzt.^[7] Die weitaus meisten VAPP-Fälle werden durch Impfviren vom Typ III verursacht; dieser Typ ist genetisch weniger stabil als die anderen.

Ein weiteres, zwar zahlenmäßig noch kleineres, aber grundsätzlich kritisches Problem sind zirkulierende, von Impfstoffen abgeleitete virulente Polioviren (circulating vaccine-derived poliovirus, cVDPV). Solche Viren wurden erstmals 2001 in Haiti und der dominikanischen Republik in 21 Fällen sicher nachgewiesen; inzwischen gibt es eine Reihe von derartigen Beispielen aus anderen Ländern.^[7] Der bisher größte Fall mit 69 durch VDPV erkrankten Kindern wurde 2007 in Nigeria bekannt.^[8] Bei den cVDPV-Fällen handelt es sich meist um Polioviren der Typen I oder II.

Geschichte

Verbreitung der Poliomyelitis im Jahr 2006
♦ Endemiegebiete
♦ Sporadische Erkrankungen
♦ Risiko der Wiedereinführung

Seit den 1930er Jahren gab es Versuche, einen Polioimpfstoff herzustellen, meist mit durch Formaldehyd inaktivierten Viren. Diese waren jedoch nicht wirksam. Erst 1954 konnte in den USA ein von Salk und Mitarbeitern hergestellter inaktivierter Polioimpfstoff in einer großen randomisierten klinischen Studie mit mehreren hunderttausend Kindern getestet werden. Eine Zulassung des Impfstoffes erfolgte unmittelbar nach Bekanntgabe der Studienergebnisse 1955.

Wenige Wochen nach Beginn des Routineeinsatzes des inaktivierten Impfstoffes in den USA kam es zu einem schweren Zwischenfall. Durch Mängel in der Produktion gelangten nicht inaktivierte Polioviren in den Impfstoff. Dadurch wurden mehrere hunderttausend Kinder infiziert, es kam zu 51 Fällen von dauerhafter Paralyse und zu fünf Todesfällen. Dieser nach dem Hersteller Cutter Laboratories benannte Cutter-Incident gilt als einer der schwersten Arzneimittelskandale in den USA. Untersuchungen ergaben, dass Reste von Zellkulturzellen in der Virussuspension die vollständige Inaktivierung durch Formaldehyd verhindert hatten.^[9]

Parallel zu Salk entwickelten mehrere Wissenschaftler orale Polioimpfstoffe, darunter Albert Sabin. Erste Studien mit dem Sabin-Impfstoff wurden ab 1957 durchgeführt, eine erste Zulassung erfolgte in den USA 1961, seit 1963 war ein Dreifachimpfstoff gegen alle drei Virustypen zugelassen. Dieser wurde schnell zum Standard in vielen Ländern weltweit, bis Ende der 1990er Jahre viele entwickelte Länder dazu übergingen, wieder den inaktivierten Impfstoff einzusetzen, nachdem die Länder für Poliofrei erklärt worden waren.

Sowohl der inaktivierte Impfstoff als auch der orale Impfstoff war teilweise bis Anfang der 1960er Jahre mit einem Affenvirus, dem SV40-Virus, kontaminiert. Möglicherweise kamen mehrere Millionen Menschen auf diesem Wege mit SV40 in Kontakt; es gibt allerdings keine adäquaten Belege dafür, dass es dadurch zu Erkrankungen kam.^[10]

Seit 1988 hat die Weltgesundheitsorganisation sich das Ziel gesetzt, das Poliovirus durch eine weltweite Impfkampagne auszurotten. Auch wenn das ursprüngliche Ziel, dies bis 2000 zu erreichen, verfehlt wurde gelang es, weite Teile der Erde als Poliofrei zu deklarieren. Das Poliovirus vom Typ II ist bereits seit 1999 ausgerottet. 2007 gab es weltweit 1310 Fälle von Poliomyelitis durch Wildviren. Die Viren vom Typ I und III sind 2008 noch in vier Ländern endemisch: Nigeria, Indien, Pakistan und Afghanistan.^[11]

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b} Technische Informationen der WHO zur Herstellung von Polioimpfstoffen
2. ↑ ^{a b} Merkblatt Poliomyelitis des Robert-Koch-Instituts
3. ↑ Kew OM, Sutter RW, de Gourville EM, Dowdle WR, Pallansch MA. Vaccine-derived polioviruses and the endgame strategy for global polio eradication. In: Annu Rev Microbiol. 2005;59:587-635. PMID 16153180
4. ↑ De Jesus NH.: Epidemics to eradication: the modern history of poliomyelitis. In: Virol J. 2007 Jul 10;4:70. PMID 17623069
5. ↑ Dragunsky E, Nomura T, Karpinski K, Furesz J, Wood DJ, Pervikov Y, Abe S, Kurata T, Vanloocke O, Karganova G, Taffs R, Heath A, Ivshina A, Levenbook I. Transgenic mice as an alternative to monkeys for neurovirulence testing of live oral poliovirus vaccine: validation by a WHO collaborative study. In: Bull World Health Organ. 2003;81(4):251-60. PMID 12764491
6. ↑ Grassly NC, Wenger J, Durrani S, Bahl S, Deshpande JM, Sutter RW, Heymann DL, Aylward RB. Protective efficacy of a monovalent oral type 1 poliovirus vaccine: a case-control study. In: Lancet. 2007 Apr 21;369(9570):1356-62. Erratum in: Lancet. 2007 May 26;369(9575):1790. PMID 17448821
7. ↑ ^{a b} Kew OM, Wright PF, Agol VI, Delpeyroux F, Shimizu H, Nathanson N, Pallansch MA. Circulating vaccine-derived polioviruses: current state of knowledge. In: Bull World Health Organ. 2004 Jan;82(1):16-23. PMID 15106296
8. ↑ Vaccine-derived poliomyelitis in Nigeria. In: Lancet. 2007 Oct 20;370(9596):1394. PMID 17950846
9. ↑ Offit PA.The Cutter incident, 50 years later. N Engl J Med. 2005 Apr 7;352(14):1411-2. PMID 15814877
10. ↑ Poulin DL, DeCaprio JA. Is there a role for SV40 in human cancer? In: J Clin Oncol. Bd. 24(26), S. 4356-65 (2006). PMID 16963733
11. ↑ Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Progress toward interruption of wild poliovirus transmission--worldwide, January 2007-April 2008. In: MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008 May 9;57(18):489-94. PMID 18463607

Literatur

• David M. Knipe, Peter M. Howley (Red.): Fields’ Virology. 5. Auflage. 2 Bände, Philadelphia 2007, S. 878–884; ISBN 0-7817-6060-7