Xenotropic murine leukemia virus-related virus

Xenotropic MLV-related virus
XMRV Virionen, EM
Systematik
Reich: Viren Familie: Retroviridae Unterfamilien: Orthoretrovirinae Gattung: Gammaretroviren Art: Xenotropic MLV-related virus
Taxonomische Merkmale
Genom: (+)ssRNA linear Baltimore: Gruppe VI Hülle: vorhanden
Wissenschaftlicher Name
Xenotropic MLV-related virus (engl.)
Taxon-Kurzbezeichnung
XMRV
Links
NCBI Reference: NC_007815.1 ICTVdB Virus Code: 00.061.1.02

Xenotropic murine leukemia virus-related virus (XMRV) ist ein Gammaretrovirus, das im Jahr 2006 erstmals beschrieben wurde.^[1] XMRV konnte aus menschlichem Gewebe isoliert werden.

Ein Zusammenhang zwischen dem Virus und dem Prostatakarzinom sowie dem Chronischen Erschöpfungssyndrom wird diskutiert; es konnte bisher jedoch nicht bewiesen werden, dass XMRV eine der beiden Erkrankungen verursacht.^[2][3] Höchstwahrscheinlich handelt es sich bei den diskutierten Zusammenhängen jedoch lediglich um Laborkontaminationen. ^[4]

Forschungsgeschichte

XMRV wurde im Labor der University of California, San Francisco unter Joseph de Risi, und Robert Silverman und Eric Klein (Cleveland Clinic) entdeckt. Silverman hatte vorher das Enzym Ribonuklease L untersucht. Dieses Enzym ist Teil der zellulären Abwehr gegen Viren. Im aktivierten Zustand zersetzt RNase L zelluläre wie virale RNA um ihre Reproduktion zu stoppen. Im Jahr 2002 konnte die Gensequenz HPC1 (hereditary prostate cancer 1 – Risikofaktor für Prostatakrebs) als relevant für die Produktion von RNase L identifiziert werden, wodurch sich ein Zusammenhang ergab^[5]. Die krebsassoziierte Mutation R462Q setzt Glutamin anstelle von Arginin und die Position 462 des RNase-L-Enzyms wodurch die katalytische Aktivität behindert wird. Die homozygote Variante geht mit einem um 100 %, die heterozygote Variante mit einem um 50 %^[6] erhöhten Risiko für Prostatakrebs einher. Silverman vermutete, dass die mutmaßliche Verbindung von RNase-L-Variationen und erhöhtem Krebsrisiko die erhöhte Anfälligkeit gegenüber einem verursachenden Virus reflektieren könnte.^[6] Dies führte zur Entdeckung von XMRV.

Klassifikation und Genom

XMRV gehört zur Familie der Retroviren und zum Genus der Gammaretroviren. Es hat ein doppelsträngiges RNA-Genom und reproduziert sich durch eine DNA-Kopie. Sein Name bezieht sich auf die nahe Verwandtschaft zum Murinen Leukämievirus. Das Genom, mit einer geschätzten Länge von 8100 Nukleotiden ist zu 93–94 % identisch mit einigen exogenen Mausviren.^[1]

Einige XMRV-Gensequenzen wurden bereits veröffentlicht. Diese Sequenzen sind fast identisch, was ungewöhnlich ist, da Retroviren ihr Genom mit relativer Ungenauigkeit replizieren; dies führt normalerweise - wie beim Beispiel HIV - zu hohen Mutationsraten.^[2][7]

Übertragung

XMRV ist nahe verwandt mit einigen bekannten xenotropischen Mäuseviren. Diese Viren erkennen und infizieren Zellen von Nicht-Nagern mittels des Rezeptors XPR1 (xenotropic and polytropic murine leukemia virus receptor). Einige Autoren spekulieren das Virus könne sexuell übertragbar sein,^[8][9][10] jedoch wurde die Übertragung von Mensch zu Mensch, falls überhaupt vorhanden, nicht untersucht. ^[2] Sowohl zelluläre als auch zellfreie Übertragung konnte [in vitro] beobachtet werden.^[11] Das Virus konnte darüber hinaus auch im Atemtrakt bzw. im Lungensekret nachgewiesen werden.^[12]

Ein US-Bundeskonsortium untersucht in der Zwischenzeit die Prävalenz von XMRV in den Blutspenden und sucht nach neuen, einfacheren Nachweismethoden.^[13][14] Aufgrund der in Science berichteten Verbindung von XMRV und CFS sahen sich das Kanadische Gesundheitsministerium,^[15][16] die Neuseeländischen Blutbanken,^[17] und das Australische Rote Kreuz^[18] 2010 dazu veranlasst, ein Blutspendeverbot von Menschen mit CFS zu verhängen. Am 18. Juni 2010 empfahl auch die amerikanische AABB von CFS-Patienten keine Blutspenden mehr anzunehmen.^[19]

Möglicherweise assoziierte Erkrankungen und Übertragung

Prostatakrebs

Einige Studien brachten das Virus in Zusammenhang mit Prostatakrebs.^[6][20] während andere Studien keine Zusammenhänge feststellen konnten.^[21][22][23]

Gegenwärtige wissenschaftliche Veröffentlichungen liefern Beweise sowohl für, als auch gegen den Zusammenhang XMRV – Prostatakrebs. Laut ursprünglichem Bericht über XMRV wurde das Virus in Proben von Prostatakrebsgewebe unter Verwendung eines Microarrays gefunden. Darin fanden sich genetische Spuren von etwa 950 verschiedenen Viren. Die Untersuchung zeigte die Präsenz einer gammaretrovirusartigen Sequenz in sieben von elf Tumoren von Patienten mit einer homozygoten R462Q-Mutation, aber nur in einem von fünf Fällen ohne Mutation. Nachdem das Virus isoliert und vervielfältigt werden konnte, fand man es in 40 % (homozygot) bzw. 1,5 % (ohne Mutation).^[1] Außerdem fand eine Studie im Jahr 2009 unabhängig von der RNase-L-Genvariation in 23 % aller Fälle von Prostatakrebs eine XMRV-Infektion.^[20]

Andererseits konnten deutsche Forscher weder XMRV-spezifische Sequenzen in Proben von Prostatakrebs, noch XMRV-spezifische Antikörper in den Blutproben finden.^[21]

Eine weitere deutsche Studie fand keinerlei Zusammenhang zwischen XMRV und sporadischem Prostatakrebs,^[22] und in einer irischen Studie konnte keine Verbindung zwischen XMRV und Krebspatienten mit einer R462Q Mutation beobachtet werden.^[24]

Eine kausale Rolle von XMRV konnte bisher nicht bewiesen werden,^[2] und XMRV scheint nicht in der Lage zu sein eine krebsauslösende Mutation direkt zu verursachen.^[25] Bei Prostatakrebs wurden XMRV-Proteine in tumorassoziierten, aber nicht bösartigen Zellen gefunden, was die Autoren vermuten ließ, XMRV würde indirekt die Karzinogenese beeinflussen^[26]. In einer weiteren Studie wurde XMRV jedoch auch in bösartigen Zellen gefunden.^[20][2]

Chronisches Erschöpfungssyndrom

→ Hauptartikel: Chronisches Erschöpfungssyndrom

Im Jahr 2009 berichteten das Whittemore Peterson Institute, das National Cancer Institute und die Cleveland Clinic im Journal Science über einen Zusammenhang zwischen XMRV und dem Chronischen Erschöpfungssyndrom (CFS)^[11]. Die Autoren stellen darin die Hypothese auf, dass XMRV entweder CFS verursacht oder aber eine mögliche Co-Infektion darstellt.

Vier anschließende Studien konnten XMRV weder in den Erkrankten noch in der gesunden Kontrollgruppe finden.^{[27][28][29][30]}

Zwei Reviews schlussfolgerten, dass weitere Abklärungen dieser Diskrepanzen notwendig sein werden, um die Rolle von XMRV bei CFS und anderen Erkrankungen – sollten diese existieren – beurteilen zu können.^[31][32] Der in Science berichtete Zusammenhang zwischen XMRV und CFS löste eine weltweite Berichterstattung aus. Eine im August 2010 in PNAS veröffentlichte Studie konnte einen Zusammenhang zwischen CFS und denen mit XMRV verwandten Murinen Leukämieviren (MLV) bestätigen; XMRV selbst wurde jedoch nicht nachgewiesen ^[33] Im September 2011 zogen die Autoren der ursprünglichen Studie, die einen vermeintlichen Zusammenhang zwischen XMRV und CFS herstellte, wesentliche Teile ihrer Veröffentlichung zurück. ^[34]

Medikamentenstudien

Eine 2010 in der Public Library of Science veröffentlichte Studie kam zu dem Schluss, dass vier Aidsmedikamtente auch die Replikation von XMRV unterdrücken könnten.^[35] Dabei handelte es sich um zwei retrovirale Integraseinhibitoren (Raltegravir, L-000870812), und zwei Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (Tenofovir und Zidovudin). Auch wurden synergetische Effekte bei der gemeinsamen Verwendung dieser Medikamente beobachtet.

XMRV als Laborkontamination?

Auffällig an den bisherigen Ergebnissen zum Nachweis von XMRV-Sequenzen bei verschiedenen Erkrankungen/Syndromen ist, dass die in manchen Laboren erzielten positiven Ergebnisse oft nur teilweise oder gar nicht in anderen unabhängigen Laboren nachvollzogen werden konnten. Da zum Nachweis des Retrovirus immer extrem empfindliche Nachweismethoden verwendet wurden (PCR oder nested PCR), ist schon früh von Skeptikern der Verdacht geäußert worden, dass die Nachweise auf Laborkontaminationen beruhen könnten. Mehrere Arbeiten unterstützen diese Ansicht, da sie die Kontamination von kommerziellen Kits mit Maus- (muriner) DNA nachgewiesen haben, und die gefundenen DNA-Sequenzen zum Teil auf die in vielen Labors verwendete Prostatakarzinom-Zelllinie 22Rv1 zurückführen konnten.^{[36][37][38][39][40]}

Immer wieder taucht der Verdacht auf, dass es sich bei positiven Proben lediglich um Laborkontaminationen mit XMRV handelt.^[39]

Weblinks

• XMRV Fact Sheet, AABB.org (formerly American Association of Blood Banks), 18. Juni 2010
• DHHS Center for Disease Control and Prevention: XMRV Overview

Einzelnachweise

1. ↑ ^{a b c} Urisman A, Molinaro RJ, Fischer N, u.a.: Identification of a novel Gammaretrovirus in prostate tumors of patients homozygous for R462Q RNASEL variant. In: PLoS Pathogens. 2, Nr. 3, März 2006, S. e25. doi:10.1371/journal.ppat.0020025. PMID 16609730. Volltext bei PMC: 1434790.
2. ↑ ^{a b c d e} Lee K, Jones KS: The path well traveled: using mammalian retroviruses to guide research on XMRV. In: Molecular Interventions. 10, Nr. 1, Februar 2010, S. 20–4. doi:10.1124/mi.10.1.5. PMID 20124560. Volltext bei PMC: 2895355.
3. ↑ L. Menéndez-Arias: Evidence and controversies on the role of XMRV in prostate cancer and chronic fatigue syndrome. In: Reviews in medical virology Band 21, Nummer 1, Januar 2011, S. 3–17, ISSN 1099-1654. doi:10.1002/rmv.673. PMID 21294212. (Review).
4. ↑ Bruce Alberts: Editorial Expression of Concern, Science, Vol. 333 no. 6038 p. 35, http://www.sciencemag.org/content/333/6038/35.1.full
5. ↑ Carpten J, Nupponen N, Isaacs S, u.a.: Germline mutations in the ribonuclease L gene in families showing linkage with HPC1. In: Nature Genetics. 30, Nr. 2, Februar 2002, S. 181–4. doi:10.1038/ng823. PMID 11799394.
6. ↑ ^{a b c} Silverman RH: A scientific journey through the 2-5A/RNase L system. In: Cytokine & Growth Factor Reviews. 18, Nr. 5-6, 2007, S. 381–8. doi:10.1016/j.cytogfr.2007.06.012. PMID 17681844. Volltext bei PMC: 2075094.
7. ↑ Voisin V, Rassart E: Complete genome sequences of the two viral variants of the Graffi MuLV: phylogenetic relationship with other murine leukemia retroviruses. In: Virology. 361, Nr. 2, Mai 2007, S. 335–47. doi:10.1016/j.virol.2006.10.045. PMID 17208267.
8. ↑ Hong S, Klein EA, Das Gupta J, et al.: Fibrils of prostatic acid phosphatase fragments boost infections with XMRV (xenotropic murine leukemia virus-related virus), a human retrovirus associated with prostate cancer. In: Journal of Virology. 83, Nr. 14, Juli 2009, S. 6995–7003. doi:10.1128/JVI.00268-09. PMID 19403677. Volltext bei PMC: 2704761.
9. ↑ Brower V: Is a retrovirus implicated in familial prostate cancer?. In: Journal of the National Cancer Institute. 101, Nr. 10, Mai 2009, S. 700–1. doi:10.1093/jnci/djp137. PMID 19436028.
10. ↑ : Prostate Cancer: New Data Help Refine Risk Stratification. In: Oncology Times. 31, Nr. 2, Januar 2009, S. 32–3. doi:10.1097/01.COT.0000345494.12042.f8.
11. ↑ ^{a b} Lombardi VC, Ruscetti FW, Das Gupta J, u.a.: Detection of an infectious retrovirus, XMRV, in blood cells of patients with chronic fatigue syndrome. In: Science. 326, Nr. 5952, Oktober 2009, S. 585–9. doi:10.1126/science.1179052. PMID 19815723.
12. ↑ N. Fischer, C. Schulz, K. Stieler, O. Hohn, C. Lange, C. Drosten, M. Aepfelbacher: Xenotropic murine leukemia virus-related gammaretrovirus in respiratory tract. In: Emerging infectious diseases Band 16, Nummer 6, Juni 2010, S. 1000–1002, ISSN 1080-6059. PMID 20507757. PMC 308624.
13. ↑ National Center for Preparedness, Detection, and Control of Infectious Diseases (NCPDCID): Xenotropic Murine Leukemia Virus-related Virus (XMRV). Abgerufen am 21. Februar 2010.
14. ↑ A. D. Marcus: [http://online.wsj.com/article/SB10001424052702303450704575160081295988608.html?mod=googlenews_wsj Potential Risk to Blood Supply Probed. In: Wall Street Journal Online vom 4. April 2010
15. ↑ cbcnews: No blood from chronic fatigue donors: agency. vom 7. April 2010
16. ↑ Canadian Blood Services Responds to Possible New Blood Safety Threat.
17. ↑ K Atkinson (21. April 2010): Chronic Fatigue Set To Disqualify Blood Donors. Voxy.co.nz. Abgerufen am 25. Juni 2010.
18. ↑ Australian Red Cross (Blood Service): Blood Service updates CFS donor policy. Vom 23. April 2010
19. ↑ Advancing Transfusion and Cellular Therapies Worldwide: Recommendation on Chronic Fatigue Syndrome and Blood Donation. vom 18. Juni 2010
20. ↑ ^{a b c} Schlaberg R, Choe DJ, Brown KR, Thaker HM, Singh IR: XMRV is present in malignant prostatic epithelium and is associated with prostate cancer, especially high-grade tumors. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 106, Nr. 38, September 2009, S. 16351–6. doi:10.1073/pnas.0906922106. PMID 19805305. Volltext bei PMC: 2739868.
21. ↑ ^{a b} Hohn O, Krause H, Barbarotto P, u.a.: Lack of evidence for xenotropic murine leukemia virus-related virus(XMRV) in German prostate cancer patients. In: Retrovirology. 6, 2009, S. 92. doi:10.1186/1742-4690-6-92. PMID 19835577. Volltext bei PMC: 2770519.
22. ↑ ^{a b} Fischer N, Hellwinkel O, Schulz C, et al.: Prevalence of human gammaretrovirus XMRV in sporadic prostate cancer. In: Journal of Clinical Virology. 43, Nr. 3, November 2008, S. 277–83. doi:10.1016/j.jcv.2008.04.016. PMID 18823818.
23. ↑ O. Hohn, K. Strohschein, A. U. Brandt, S. Seeher, S. Klein, R. Kurth, F. Paul, C. Meisel, C. Scheibenbogen, N. Bannert: No evidence for XMRV in German CFS and MS patients with fatigue despite the ability of the virus to infect human blood cells in vitro. In: PloS one Band 5, Nummer 12, 2010, S. e15632, ISSN 1932-6203. doi:10.1371/journal.pone.0015632. PMID 21203514. PMC 300872.
24. ↑ D'Arcy F, Foley R, Perry A, et al.: No evidence of XMRV in Irish prostate cancer patients with the R462Q mutation. In: European Urology Supplements. 7, März 2008, S. 271. doi:10.1016/S1569-9056(08)60798-8.
25. ↑ Metzger MJ, Holguin CJ, Mendoza R, Miller AD: The prostate cancer-associated human retrovirus XMRV lacks direct transforming activity but can induce low rates of transformation in cultured cells. In: Journal of Virology. 84, Nr. 4, Februar 2010, S. 1874–80. doi:10.1128/JVI.01941-09. PMID 20007266. Volltext bei PMC: 2812358.
26. ↑ McLaughlin-Drubin ME, Munger K: Viruses associated with human cancer. In: Biochimica et Biophysica Acta. 1782, Nr. 3, März 2008, S. 127–50. doi:10.1016/j.bbadis.2007.12.005. PMID 18201576. Volltext bei PMC: 2267909.
27. ↑ : Absence of xenotropic murine leukaemia virus-related virus in UK patients with chronic fatigue syndrome. In: Retrovirology. 7, 2010, S. 10. doi:10.1186/1742-4690-7-10. PMID 20156349. Volltext bei PMC: 2839973.
28. ↑ van Kuppeveld FJ, Jong AS, Lanke KH, u.a.: Prevalence of xenotropic murine leukaemia virus-related virus in patients with chronic fatigue syndrome in the Netherlands: retrospective analysis of samples from an established cohort. In: BMJ. 340, 2010, S. c1018. doi:10.1136/bmj.c1018. PMID 20185493. Volltext bei PMC: 2829122.
29. ↑ William Switzer, Hongwei Jia, Oliver Hohn, HaoQiang Zheng, Shaohua Tang, Anupama Shankar, Norbert Bannert, Graham Simmons, R Michael Hendry, Virginia Falkenberg, William Reeves, Walid Heneine: Absence of evidence of Xenotropic Murine Leukemia Virus-related virus infection in persons with Chronic Fatigue Syndrome and healthy controls in the United States. In: Retrovirology. 7, Nr. 1, 2010, S. 57, doi:10.1186/1742-4690-7-57.
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31. ↑ James N Baraniuk: Xenotropic Murine Leukemia Virus-Related Virus in Chronic Fatigue Syndrome and Prostate Cancer. In: Current Medicine Group LLC (Hrsg.): Current Allergy and Asthma Reports. 10, Nr. 3, 7 April 2010, S. 210. doi:10.1007/s11882-010-0106-2. PMID 20425007. Volltext bei PMC: 2880572. Abgerufen am 25. April 2010.
32. ↑ R. H. Silverman, C. Nguyen, C. J. Weight, E. A. Klein: The human retrovirus XMRV in prostate cancer and chronic fatigue syndrome. In: Nature reviews. Urology Band 7, Nummer 7, Juli 2010, S. 392–402, ISSN 1759-4820. doi:10.1038/nrurol.2010.77. PMID 20517289. (Review).
33. ↑ S. C. Lo, N. Pripuzova, B. Li, A. L. Komaroff, G. C. Hung, R. Wang, H. J. Alter: Detection of MLV-related virus gene sequences in blood of patients with chronic fatigue syndrome and healthy blood donors. In: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America Band 107, Nummer 36, September 2010, S. 15874–15879, ISSN 1091-6490. doi:10.1073/pnas.1006901107. PMID 20798047. PMC 293659.
34. ↑ Robert H. Silverman, Jaydip Das Gupta, Vincent C. Lombardi, Francis W. Ruscetti et. al.: Partial Retraction In: Science Express (ePub ahead of print), http://www.sciencemag.org/content/early/2011/09/21/science.1212182
35. ↑ Ila R. Singh, John E. Gorzynski, Daria Drobysheva, Leda Bassit, Raymond F. Schinazi: Raltegravir Is a Potent Inhibitor of XMRV, a Virus Implicated in Prostate Cancer and Chronic Fatigue Syndrome. In: PLoS One. 5, Nr. 4, S. e9948, doi:10.1371/journal.pone.0009948.
36. ↑ Smith RA: Contamination of clinical specimens with MLV-encoding nucleic acids: implications for XMRV and other candidate human retroviruses. Retrovirology 2010, 7:112. Volltext.
37. ↑ Hue S, Gray ER, Gall A, Katzourakis A, Tan CP, Houldcroft CJ, McLaren S, Pillay D, Futreal A, Garson JA, Pybus OG, Kellam P, Towers GJ: Disease-associated XMRV sequences are consistent with laboratory contamination. Retrovirology. 2010, 7(1):111. Volltext
38. ↑ Sato E, Furuta RA, Miyazawa T: An endogenous murine leukemia viral genome contaminant in a commercial RT-PCR Kit is amplified using standard primers for XMRV. Retrovirology 2010, 7:110. Volltext
39. ↑ ^{a b} B. Oakes, A. K. Tai, O. Cingöz, M. H. Henefield, S. Levine, J. M. Coffin, B. T. Huber: Contamination of human DNA samples with mouse DNA can lead to false detection of XMRV-like sequences. In: Retrovirology Band 7, 2010, S. 109, ISSN 1742-4690. doi:10.1186/1742-4690-7-109. PMID 21171973. PMC 302268.
40. ↑ M. J. Robinson, O. W. Erlwein, S. Kaye, J. Weber, O. Cingoz, A. Patel, M. M. Walker, W. J. Kim, M. Uiprasertkul, J. M. Coffin, M. O. McClure: Mouse DNA contamination in human tissue tested for XMRV. In: Retrovirology Band 7, 2010, S. 108, ISSN 1742-4690. doi:10.1186/1742-4690-7-108. PMID 21171966. PMC 301915.

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