In-vitro-Fertilisation

Die In-vitro-Fertilisation (IVF) – lateinisch für „Befruchtung im Glas“ – ist eine Methode zur künstlichen Befruchtung. Sie wurde in den 1960er und 1970er Jahren von Robert Edwards, der 2010 dafür den Nobelpreis für Medizin erhielt,^[1] und Patrick Steptoe entwickelt. In Deutschland ist diese Behandlung zulässig, wenn bei einem (Ehe-)Paar ein Jahr lang trotz regelmäßigem, ungeschütztem Geschlechtsverkehr die Schwangerschaft ausbleibt oder eine Präimplantationsdiagnostik (PID) angezeigt ist.

Ablauf der In-vitro-Fertilisation

Spermien- und Eizellen-Gewinnung

Überprüfung auf Fehler im Erbgut: Bei Verdacht auf Erbkrankheiten erfolgt im Regelfall eine genetische Untersuchung zur Feststellung des Karyotyps - Chromosomenuntersuchung - normaler Karyotyp Frau 46 XX, Mann 46 XY, abweichender Karyotyp z.B. bei Klinefelter-Syndrom 47XXY, sowie eine Untersuchung auf schwere vererbbare Krankheiten (z. B. Mukoviszidose, die auf Fehlern in bestimmten Abschnitten von Chromosom 7 beruht; Azoospermiefaktor (AZF, beim Mann)).

Downregulation: Durch die Gabe bestimmter Medikamente GnRH-Analoga/-Agonisten, GnRH-Antagonisten oder Antibabypille wird die Eigentätigkeit der Eierstöcke gedrosselt, damit anschließend durch die hormonelle Stimulation mehr als eine Eizelle gewonnen werden kann.

Ovarielle Stimulation: Durch Hormongabe (FSH-Präparate) werden mehrere Eizellen zur Reifung stimuliert; optimal ist einer britischen Studie zufolge die Reifung von 15 Eizellen.^[2] Die Frau injiziert sich ca. 11 Tage lang (abhängig vom Follikelwachstum) mit einer Spritze oder einem sogenannten Pen Follikelstimulierendes Hormon (FSH) in einer festgelegten Dosis subkutan, d. h. unter die Haut (Bauch).

Überprüfung der Spermien: Spermien werden auf Dichte/Konzentration (Anzahl), Morphologie (Form), Motilität (Beweglichkeit) und Infektionen (Bakterien, Chlamydien) überprüft. Kriterien für ein normales Spermiogramm nach WHO-Kriterien 2010: Spermien-Dichte 15 Mio/ml, progressive (lineare) Motilität 32 %, normale Morphologie 4 %

Überwachung des Follikelwachstums: Ab dem 6. Zyklustag werden die Follikel mittels Ultraschall überwacht. Die Bauchdecke der Frau kann sich leicht anspannen. Am 9. Zyklustag (Ultraschall) wird entschieden wann die Eizellen entnommen werden (abhängig von der Follikelgröße).

Auslösung des Follikelsprungs: Der Follikelsprung (Ovulation) wird durch das Hormon HCG ausgelöst.

Follikelpunktion: Die Follikelflüssigkeit wird unter Vollnarkose transvaginal, ultraschallgesteuert mit einem stabförmigen Schallkopf, der mit einer Punktionsnadel versehen ist, aus den einzelnen Follikeln punktiert.

Spermiengewinnung: Spermien zur Befruchtung der Eizelle werden zumeist parallel zur Eizellenpunktion durch Masturbation oder einen mikrochirurgischen Eingriff (TESE, s. u.) gewonnen.

Befruchtung

Die gewonnenen Eizellen werden befruchtet. Dies gelingt mit einer Erfolgsrate von ca. 50 % bis 70 %. Dazu gibt es drei Methoden.

Klassische In-vitro-Fertilisation (IVF)

Die Eizellen werden mit dem aufbereiteten Sperma in einem Reagenzglas zusammengebracht. Es findet eine spontane Befruchtung statt. So erfolgt eine natürliche Selektion der mobilen und schnellen Spermien.

Intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI)

Bei der intrazytoplasmatischen Spermieninjektion wird das Spermium mit einer Pipette (rechts) in die mittels einer Haltepipette (links) fixierte Eizelle eingebracht.

Die ICSI wird bei gestörter Beweglichkeit der Spermien, Spermien-Antikörpern oder sehr niedriger Spermienanzahl im Ejakulat verwendet. Eine weitere Indikation ist die ausgebliebene Befruchtung bei der klassischen In-Vitro-Fertilisation (siehe oben) trotz unauffälliger Samenparameter. Bei der ICSI wird ein einzelnes Spermium unter mikroskopischer Sicht mittels eines Mikromanipulators in die vorbereitete Eizelle injiziert.

Eine Sonderform stellt die Intracytoplasmic Morphologically Selected-Sperm Injection (IMSI) dar, bei der das verwendete Spermium unter einem hochauflösenden Mikroskop anhand morphologischer Kriterien ausgesucht wird.^[3] In einer prospektive Studien an 446 Paaren mit verminderter Spermienqualität des Mannes und mindestens 3-jährigem Kinderwunsch bei erfolglosen vorherigen ICSI-Versuchen, zeigte sich unter Anwendung der IMSI im Vergleich zu einer ICSI eine signifikant höhere Schwangerschaftsrate (29.8% IMSI versus 12.9% ICSI) und niedrigere Abortrate (17.4% IMSI versus 37.5% ICSI).^[4] Auch neuere Studien können diesen Trend bestätigen, wenngleich dies kontrovers diskutiert wird, dabei kommt es jedoch nicht auf die Beurteilung der Embryonenqualität an Tag 2 sondern eher an Tag 5 an. Diskutiert wird ferner die Selektion von Spermien ohne DNA-Fragmentierung und Vakuolen als einer der Vorteile der IMSI. ^[5]

Testikuläre Spermienextraktion mit ICSI (TESE-ICSI)

Dasselbe Vorgehen wie bei der ICSI, jedoch werden die Spermien nicht aus dem Ejakulat, sondern aus einer Hodenbiopsie gewonnen. Verwendung findet es bei einem Verschluss der ableitenden Samenwege.

Mikrochirurgische Epididymale Spermatozoenaspiration (MESA-ICSI)

Entspricht ebenfalls dem ICSI-Vorgehen, wobei die Spermien unter Verwendung eines Operationsmikroskops direkt aus dem Nebenhoden (Epididymis) gewonnen werden. Indikation ist wie auch bei der TESE die Verschlussazoospermie (=Fehlen reifer wie unreifer Spermien im Ejakulat durch Verschluss der Samenzellwege, normalem Hodenvolumen und normalem FSH-Spiegel).

Nachbefruchtungsphase und Embryonentransfer

Kultur der Embryonen: Zygoten werden im Brutschrank kultiviert und einer Qualitätskontrolle unterzogen.

Embryonentransfer: Optimalerweise werden 2 Embryonen in den Uterus transferiert. Dies geschieht entweder am 2. Tag nach Befruchtung (4-Zell-Stadium) oder am 5. Tag nach Befruchtung (Blastozysten-Stadium). Überzählige imprägnierte Eizellen im Vorkernstadium (ca. 16-20 h nach Befruchtung zunächst 2 Vorkerne - jeweils Genmaterial aus Samen- und Eizelle) oder Embryonen (in Deutschland nur als Notfallmaßnahme erlaubt) können in flüssigem Stickstoff tiefgefroren (Kryokonservierung) werden. Vor dem 35. Lebensjahr sollten im Allgemeinen nicht mehr als 2 Embryonen transferiert werden, da sonst das Risiko von Mehrlingen und einer damit verbundenen Risikoschwangerschaft hoch ist.

Zeit des Abwartens: 14 Tage nach der Follikelpunktion kann ein Schwangerschaftstest mit sicherer Aussage (Blutentnahme, HCG-Bestimmung) gemacht werden.

Die Erfolgsrate, ein Kind auszutragen, liegt bei ungefähr 20–40 % und ist in hohem Maß vom Alter der Frau zum Zeitpunkt der Eizellentnahme und den nationalen Gesetzgebungen abhängig.

Rechtliche und ethische Probleme

Elternkombinationen

Bei der IVF ist es möglich, dass die genetische und die soziale Elternschaft auseinanderfallen. So ist es im Extremfall denkbar, dass die Eizelle einer Spenderin mit der Samenzelle eines Spenders befruchtet und die auf diese Weise entstandene Zygote einer Leihmutter eingesetzt wird. Zusammen mit den sozialen Eltern ist hier also die (Teil-)Elternschaft von bis zu fünf Personen denkbar.

Derartige Kombinationen sind allerdings ethisch problematisch und nicht erwünscht. In manchen Ländern sind Eizellspenden und/oder Leihmutterschaften deshalb verboten, in vielen anderen gesetzlich geregelt. In Polen scheiterte die katholische Kirche 2009 mit einer Initiative, IVF gesetzlich verbieten zu lassen^[6]. In Deutschland sind sowohl die Eizellspende als auch die Leihmutterschaft durch das Embryonenschutzgesetz verboten. Dagegen ist die Samenspende erlaubt, was angesichts des Gleichbehandlungsgrundsatzes kritisch diskutiert wird. Werden die Samen des Partners verwendet, spricht man von "homologer", bei der Verwendung von Samen dritter (meist unbekannter) Spender von "heterologer" Samenspende.

Erzeugung und Übertragung mehrerer Embryonen

Eine weitere Problematik betrifft die Erzeugung überzähliger Embryonen. Die künstliche Befruchtung wird, um die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft zu erhöhen, meist an mehreren Eizellen durchgeführt. Die so entstandenen Zygoten werden jedoch oft nicht alle in die Gebärmutter der Frau eingesetzt. Wie mit den „überschüssigen“ Embryonen umgegangen wird bzw. werden soll, ist ein ethisch-moralisches Problem, das in vielen Ländern unterschiedlich gehandhabt wird.

Zum großen Teil werden diese Embryonen „verworfen“, also abgetötet, zum kleinen Teil im Rahmen der umstrittenen Embryonenforschung verwendet: Beides ist in Deutschland aufgrund des Embryonenschutzgesetzes allerdings verboten. Eine andere Möglichkeit, die überzähligen Embryonen zu bewahren, ist die Kryokonservierung, bei der die Embryonen in flüssigem Stickstoff konserviert und für eine spätere Behandlung aufbewahrt werden.

Um dem Problem der in Deutschland verbotenen Verwerfung entwicklungsfähiger Embryonen und der Erzeugung von Embryonen „auf Vorrat“ zu begegnen, dürfen imprägnierte Eizellen im sogenannten Vorkernstadium, also vor der Verschmelzung des mütterlichen und väterlichen Erbguts, zulässigerweise kryokonserviert werden. Diese imprägnierten Eizellen können später aufgetaut werden und sich zu Embryonen entwickeln, die in die Gebärmutter übertragen werden.

Abtötung überzähliger Embryonen

Bei einer Mehrlingsschwangerschaft mit mehr als drei Föten besteht Gefahr sowohl für die körperliche (Eklampsie, Thrombo-Embolie) und seelische Gesundheit der Mutter, wie auch für die Kinder, da sie ein Geburtsgewicht von 1250g (Minimumgewicht für eine gute Prognose für die körperliche und geistige Gesundheit) mit hoher Wahrscheinlichkeit so nicht erreichen. Hierfür soll nach Bundesärztekammer^[7] zunächst mit allen Mittel versucht werden, die Schwangerschaft auf drei Föten zu begrenzen. Pro IVF-Zyklus dürfen demnach in Deutschland deshalb maximal drei Embryonen eingesetzt werden^[8]. Sollte es trotz aller Vorsicht, z.B. im Rahmen einer Hormontherapie, zu einer höhergradigen Mehrlingsschwangerschaft kommen, besteht die Möglichkeit der Mehrlingsreduktion durch Fetozid (intrauterine Tötung einzelner Föten) des am besten erreichbaren Fötus. Nur bei konkretem Anhalt für eine Gefährdung von Mutter und / oder Kind wäre im Einzelfall eine Reduktion auf unter drei Föten möglich.

Sozialrechtliche Situation in Deutschland

Bis zum Jahre 2003 kamen die gesetzlichen Krankenkassen für vier volle Behandlungszyklen auf, inzwischen werden nur noch drei zur Hälfte übernommen. Die restlichen Kosten müssen selbst getragen werden. Die Kostenübernahme ist in § 27a SGB V geregelt.

Sozialrechtliche Situation in Österreich

Bei bestimmten Indikationen übernimmt der österreichische IVF-Fonds seit dem Jahr 2000 bei bis zu vier IVF-Behandlungen 70 Prozent der Arzneimittel- und Behandlungskosten. Tritt bei einer Behandlung eine Schwangerschaft bis zur achten Woche ein (Herzschlag muss am Ultraschall ersichtlich sein), dann können wieder bis zu vier Behandlungszyklen beansprucht werden. Des Weiteren ist im Gegensatz zu Deutschland, das die (Blastozyste)nkultur auch unter den restriktiven Bedingungen des Embryonenschutzgesetzes (ESchG) rechtlich zulässt, in Österreich die weitere Kultivierung aller imprägnierten Eizellen und damit auch aller entstehenden Embryonen sowie die anschließende Embryoselektion erlaubt.

Sozialrechtliche Situation in der Schweiz

In der Schweiz werden die Kosten für eine In-vitro-Fertilisation nicht von der Krankenkasse übernommen. Einzig bei der Steuererklärung der Frau (des Ehepaars) besteht die Möglichkeit, die gesamten Auslagen als Krankheitskosten geltend zu machen und somit einen kleinen Teil der Ausgaben wieder einzusparen.

Gesundheitliche und psychische Probleme

Der Prozess einer IVF als sehr aufwendige Behandlung im Zuge einer künstlichen Befruchtung (z. B. im Vergleich zur Insemination) ist für beide beteiligten Partner eine starke Belastung.

• Im psychischen Bereich stehen bei Mann und Frau gleichermaßen der – evtl. langjährige – erfolglose Kinderwunsch sowie der Leistungsdruck im Vordergrund. Der Kinderwunsch bzw. dessen Erfüllung liegt vermeintlich sehr nahe. Ohne Schwangerschaft verlaufene Behandlungszyklen können bis hin zu Depressionen führen. Im Extremfall kann die Beziehung auseinanderbrechen.
• Im gesundheitlichen Bereich ist vor allem die Frau betroffen. Die notwendigen, oftmals über Monate oder Jahre andauernden Hormonbehandlungen mit starken Dosen können zu Gemütsschwankungen, Gewichtszunahme, Ödemen, gesteigertem Infarktrisiko etc. führen. Die Entnahme der Eizellen stellt eine Operation mit allen zugeordneten Risiken (Infektion, Verletzung innerer Organe etc.) dar. Die Tatsache, dass auch bei einer vom Mann verursachten Kinderlosigkeit die Frau den körperlichen und medizinischen Hauptaufwand trägt, kann wiederum zu psychischem Druck und partnerschaftlichen Problemen führen.

Trotz dieses Problemkomplexes ist teilweise zu beobachten, dass Paare auch bei anhaltendem Misserfolg immer wieder eine erneute Behandlung auf sich nehmen - mitunter auch auf eigene Kosten.

Erfolgsaussichten

Die Erfolgsaussichten bei der IVF sind stark von unterschiedlichen Faktoren abhängig, wie z. B. dem Alter der Frau, der Anzahl der befruchteten Eizellen und ähnlichem. Auch die psychische Belastung bei Maßnahmen wie der IVF sollte nicht unterschätzt werden und kann die Erfolgsaussichten beeinflussen. So wurde bei einer Studie an einer israelischen Klinik beobachtet, dass sich der Prozentsatz erfolgreicher In-vitro-Fertilisationen mit dem Besuch von Clowndoktoren von 20% auf 36% steigerte.^[9][10]

Unabhängige statistische Untersuchungen werden jährlich im deutschen IVF-Register veröffentlicht^[11]. Global lässt sich sagen, dass für ca. 40 Prozent der Paare die IVF erfolgreich verläuft (wobei hierfür mehrere IVF-Zyklen notwendig sind). In Deutschland wird ca. jedes 80. Kind per IVF gezeugt, jedes zehnte Paar benötigt ärztliche Unterstützung bei der Erfüllung des Kinderwunsches.

Untersuchungen im Bereich der Epigenetik ergaben, dass Kinder aus IVF theoretisch eine leicht erhöhte Wahrscheinlichkeit haben, an genetisch bedingten Störungen zu erkranken. Die vermuteten Zahlen konnten in der Praxis zum Teil nachvollzogen werden. So erkranken Kinder, die durch eine künstliche Befruchtung gezeugt wurden, drei- bis sechsmal häufiger am Größenwuchs-Syndrom (Proteus-Syndrom) als natürlich gezeugte Kinder.

Wirtschaftliche Aspekte

In Deutschland gibt es rund 125 Kliniken und Fachzentren, die In-vitro-Fertilisationen anbieten. Sie führen jährlich etwa 70.000 Behandlungen durch, wobei eine Behandlung im Schnitt etwa 4.000 Euro kostet. 2007 wurden 11.500 Kinder nach künstlicher Befruchtung geboren. Die weltweiten Aufwendungen für In-vitro-Fertilisation wurden im Jahr 2010 auf 6 Milliarden Euro pro Jahr geschätzt. Davon entfallen circa 2,4 Milliarden Euro auf die USA und 300 Millionen Euro auf Deutschland. Etwa ein Viertel des Umsatzes entfällt auf Fruchtbarkeitsmedikamente; bei diesen ist die Merck KGaA aus Darmstadt Weltmarktführer. Der Geschäftsbereich "Fruchtbarkeit" von Merck steuerte 2009 mit einem Umsatz von 600 Millionen Euro etwa ein Zehntel des gesamten Pharmageschäfts von Merck bei. Merck ist damit auch das einzige Pharmaunternehmen, für das die Reproduktionsmedizin eine nennenswerte Rolle spielt.^[12]

Quellen

1. ↑ nobelprize.org. Abgerufen am 4. Oktober 2010. 
2. ↑ Sesh Kamal Sunkara et al.: Association between the number of eggs and live birth in IVF treatment: an analysis of 400 135 treatment cycles. In: Human Reproduktion, online-Vorabveröffentlichuung vom 10. Mai 2011, doi:10.1093/humrep/der106
   eurekalert.org vom 10. Mai 2011: „15 eggs is the perfect number needed to achieve a live birth after IVF.“
3. ↑ Berkovitz A. et al.; How to improve IVF-ICSI outcome by sperm selection; Reprod Biomed Online. 2006 May;12(5):634-8.
4. ↑ Antinori M. et al.; Intracytoplasmic morphologically selected sperm injection: a prospective randomized trial.Reprod Biomed Online. 2008 Jun;16(6):835-41.
5. ↑ 1. Knez K. et al. The IMSI procedure improves poor embryo development in the same infertile couples with poor semen quality: A comparative prospective randomized study. Reprod Biol Endocrinol. 2011;9:123. 2. Gonzalez-Ortega C et al. Intracytoplasmic morphologically selected sperm injection (IMSI) vs intracytoplasmic sperm injection (ICSI) in patients with repeated ICSI failure. Ginecol Obstet Mex. 2010:652-9. 3. Figueira Rde C et al. Morphological nuclear integrity of sperm cells is associated with preimplantation genetic aneuploidy screening cycle outcomes. Fertil Steril. 2011;95:990-3. 4. Comparison of day 2 embryo quality after conventional ICSI versus intracytoplasmic morphologically selected sperm injection (IMSI) using sibling oocytes. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010 May;150(1):42-6; 5.Impact of intracytoplasmic morphologically selected sperm injection on assisted reproduction outcome: a review. Reprod Biomed Online. 2009;19 Suppl 3:45-55. Review; 6.Can intracytoplasmic morphologically selected sperm injection be used to select normal-sized sperm heads in infertile patients with macrocephalic sperm head syndrome? Fertil Steril. 2010 Mar 1;93(4):1347.e1-5.
6. ↑ DiePresse.com über Polen: Kirchen-Kreuzzug gegen künstliche Befruchtung
7. ↑ Stellungnahme der "Zentralen Kommission der Bundesärztekammer zur Wahrung ethischer Grundsätze in der Reproduktionsmedizin, Forschung an menschlichen Embryonen und Gentherapie" - Mehrlingsreduktion mittels Fetozid, 7. August 1989, [1]
8. ↑ (§ 1 Abs. 1 Nr. 3 ESchG); http://bundesrecht.juris.de/eschg/BJNR027460990.html Gesetz zum Schutz von Embryonen
9. ↑ S. Friedler et al. The effect of medical clowning on pregnancy rates after in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET). In: Fertility and sterility. 2011 (doi:10.1016/j.fertnstert.2010.12.016) [2]
10. ↑ Laughter may increase probability of IVF pregnancy, study finds (Reuters) [3]
11. ↑ Webseite des Deutschen IVF-Registers
12. ↑ Handelsblatt, 7. Juli 2010. Seiten 4 und 5

Siehe auch

• Assistierte Reproduktion
• In vitro
• Retortenbaby
• Subfertilität
• Unfruchtbarkeit
• Insemination
• Polkörperdiagnostik
• Präimplantationsdiagnostik
• Bioethik
• In-vitro-Maturation (IVM)
• intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI)
• Intrauterine Insemination (IUI)
• Leihmutter
• Mater semper certa est
• Eizellspende
• Dignitas personae

Weblinks

• Embryonenschutzgesetz
• Pressemitteilung Deutsche Bischofskonferenz: Instruktion "Dignitas personae" über einige Fragen der Bioethik
• Text der Instruktion "Dignitas personae" (PDF-Datei; 208 kB)
• Tese - Testikuläre Spermienextraktion

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