Knudsonhypothese

Die Knudsonhypothese ist die Annahme, dass Krebs das Resultat mehrerer aufeinander folgender Mutationen in der DNA der betroffenen Zelle ist. Diese Annahme wurde zum ersten Mal von Carl O. Nordling 1953 publiziert.^[1][2] und später durch Alfred G. Knudson im Jahre 1971 ausformuliert.^[3] Knudson's Arbeit führte indirekt zur Entdeckung der Krebsgene. Er erhielt dafür 1998 den Albert Lasker Award for Clinical Medical Research.

Theodor Boveri postulierte bereits 1914, dass eine Kombination von chromosomalen Defekten zur Krebsentstehung führt ^[4]. Er vermutete, dass der Verlust (oder Defekt) zweier homologer elterlicher Chromosomen infolge von unabhängigen Mutationsereignissen zur Entstehung von Tumoren führt. Die sogenannte Multi-Mutationen-Theorie der Krebsentstehung wurde zunächst von Nordling im British Journal of Cancer publiziert. Nordling bemerkte, dass in den Industrienationen die Häufigkeit von Krebserkrankungen mit einer 6er-Potenz des Lebensalters der Betroffenen zunimmt. Diese Beziehung kann durch die Annahme erklärt werden, dass zur Entstehung eines Tumors sechs aufeinander folgende Mutationen notwendig sind.

Später unternahm Knudson eine statistische Analyse der Fallzahlen des Retinoblastoms, einem Tumor der Netzhaut, der als vererbliche und als sporadische Form auftritt. Er bemerkte, dass das Ersterkrankungsalter der Patienten im Falle der vererblichen Form der Erkrankung geringer war und dass diese Patienten häufig einen Tumor beider Augen entwickelten, was für eine angeborene Prädisposition spricht. Knudson nahm an, dass mehrere Mutationsereignisse notwendig seien, um den Tumor auszulösen. Bei den Kindern, die eine erbliche Form des Retinoblastoms zeigen, sollte demnach die erste Mutation angeboren sein und jedes weitere Ereignis das Risiko der Krebsentstehung stark erhöhen. Bei der sporadischen Form der Erkrankung sollten während der Lebenszeit der Patienten zwei Ereignisse notwendig sein, was das spätere Ersterkrankungsalter erklären würde.

Später entdeckte man, dass die Tumorentstehung mit der Aktivierung von Onkogenen und der Deaktivierung von Tumorsuppressorgenen einhergeht. Das erste Ereignis mit der Aktivierung des Onkogens wird nicht notwendigerweise zur Entstehung eines Krebsgeschwulstes führen, solange in der Zelle ein Tumorsuppressor aktiv ist. Erst eine Schädigung der Tumorsuppressorgene (im Falle des Retinoblastoms eine Inaktivierung des RB1-Gens) führt zur Ausbildung der Erkrankung.

Einzelnachweise

1. ↑ Nordling C: A new theory on cancer-inducing mechanism. Br J Cancer vol.7,1 S. 68–72 (1953) PMID 13051507
2. ↑ Marte B: Milestone 9: (1953) Two-hit hypothesis - It takes (at least) two to tango. in: Nature Milestones Cancer
3. ↑ Knudson A.: Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A vol. 68,4 pg. 820–3 (1971) PMID 5279523
4. ↑ Boveri T: Zur Frage der Entstehung maligner Tumoren. Verlag von Gustav Fischer, Jena, S. 29-32 (1914)

Weblinks

• Knudson’s two-hit hypothesis for tumourigenesis involving a tumour suppressor gene (TSG)