Roflumilast

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Roflumilast
Andere Namen	IUPAC: N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)- 3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxybenzamid
Summenformel	C17H14Cl2F2N2O3
CAS-Nummer	162401-32-3
PubChem	449193
ATC-Code	R03DX07
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	PDE-4-Hemmer
Eigenschaften
Molare Masse	403,21 g·mol-1
Sicherheitshinweise
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Roflumilast ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Phosphodiesterase-4-Hemmer (PDE-4-Hemmer) und wird zur Behandlung der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) eingesetzt.

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete

Zugelassene Anwendungsgebiete

Roflumilast kann zur Dauertherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerer COPD und chronischer Bronchitis sowie häufigen Verschlechterung des Krankheitsbildes in der Vergangenheit zusätzlich zu einer Behandlung mit einem bronchodilatativen Arzneimittel eingesetzt werden. Eine schwere COPD im Sinne der Zulassung von Roflumilast weist eine verminderte Einsekundenkapazität (FEV₁) nach Anwendung eines bronchodilatativen Arzneimittels von weniger als 50% des Solls auf.

Frühere klinische Studen zeigten, dass das therapeutische Fenster von PDE4-Inhibitoren für die Anwendung bei Atemwegserkrankungen aufgrund von dosis-limitierenden Nebenwirkungen wie Übelkeit, Diarrhoe und Kopfschmerz eingeschränkt ist.^[2][3] Bei geringer Wirksamkeit des Wirkstoffes gegen COPD und Asthma zeigten diese Studien Nebenwirkungen im gastrointestinalen Bereich. Besonders bei untergewichtigen Patienten mit COPD ist eine mögliche weitere Gewichtsabnahme kritisch.^[4] Die Kosten-Effektivität-Analyse kam zu dem Ergebnis, dass Roflumilast die Behandlungskosten für COPD erhöhen würde, dafür aber Folgekosten in der weiteren Behandlung der Patienten eingespart werden könnten.^[5]

Weitere mögliche Anwendungsgebiete

Der Wirkstoff wurde auch zur Behandlung von Asthma bronchiale untersucht. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen wurden jedoch bislang nicht veröffentlicht. Nach Angaben des Herstellers befand sich Roflumilast 2008 in der Entwicklungsphase I für die Anwendungsgebiete atopische Dermatitis und Schuppenflechte.^[6]

Nebenwirkungen

häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gewichtsverlust, Appetitminderung, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100) Überempfindlichkeit, Angstzustände, Tremor, Schwindel, Benommenheit, Palpitationen, Gastritis, Erbrechen, Reflux, Ausschlag, Muskelkrämpfe und -schwäche, Rückenschmerzen, Asthenie, Müdigkeit selten (≥ 1/10.000, < 1/1000) Gynäkomastie, Depression, Nervosität, Geschmacksstörung, Infektion Respirationstrakt, Blut im Stuhl, Obstipation, Urtikaria, Erhöhung von γ-GT, GOT, CK

Wann kann Roflumilast nicht oder nur eingeschränkt gegeben werden

Kontraindikationen Uberempfindlichkeit gegen Roflumilast oder einen der sonstigen Bestandteile. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstorungen (Child-Pugh B oder C). Warnhinweise und Vorsichtsmasnahmen Die Therapie sollte beendet/nicht begonnen werden bei: unerklarlichem/bedeutsamem Gewichtsverlust, schweren Immunopathien und akuten Infektionserkrankungen, Krebserkrankungen, Patienten mit Immunsuppressiva. Nicht empfohlen bei: Herzinsuffizienz (NYHA Grad 3, 4), Depression mit Suizidgedanken/-versuchen in Anamnese, als Begleitmedikation mit Theophyllin.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt für Erwachsene 500 Mikrogramm Roflumilast und damit 1 Tablette täglich. Nur bei eingeschränkter Leberfunktion, aber nicht bei eingeschränkter Nierenfunktion müssen Dosisanpassungen erfolgen.

Liebendörfer 13:44, 8. Aug. 2011 (CEST)

Sonstige Angaben

Chemische und pharmazeutische Informationen

Der folgende Syntheseweg wurde in einem 1998 erteilten Patent beschrieben:^[7]

Geschichtliches

Die 2006 von Nycomed übernommene Pharmasparte des Unternehmens Altana (ehemals Byk Gulden) hatte Roflumilast bereits 2004^[8] in der EU zur Zulassung für COPD eingereicht, den Antrag aber 2005 nach Absprache mit der Europäischen Arzneimittelagentur wieder zurückgezogen.^[9] Kurz zuvor hatte Altanas damaliger Entwicklungspartner Pfizer die Zusammenarbeit mit Altana beendet.^[10]

2009 wurde der Zulassungsantrag aufgrund von positiven Ergebnissen in vier neuen klinischen Studien von Nycomed erneut in der EU eingereicht.^[11] 2010 erteilte die Europäische Kommission dem Unternehmen Nycomed eine EU-Zulassung für Roflumilast.^[12] 2011 erhielt der Hersteller auch eine Zulassung in den USA.^[13] Eine Entscheidung für die Schweiz steht noch aus. Der Patentschutz für Roflumilast läuft bereits im Jahr 2014 aus.^[14]

Handelsnamen

Daxas^® (EU), Daliresp^® (USA)

Literatur

• A. Hatzelmann, C. Schudt: Anti-inflammatory and Immunomodulatory Potential of the Novel PDE4 Inhibitor Roflumilast in vitro. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 297, 267–279 (2001)
• B. M. Gensthaler: PDE-4-Hemmer gegen COPD und Asthma. Pharmazeutische Zeitung 14 (2003)
• Antoniu SA. New therapeutic options in the management of COPD - focus on roflumilast. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2011; 6:147-55, PMID 21468165.

Einzelnachweise

1. ↑ In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
2. ↑ Spina D. PDE4 inhibitors: current status. British Journal of Pharmacology. (2008) 155, 308-315, PMID 18660825.
3. ↑ Giembycz MA. Can the anti-imflammatory potential of PDE4 inhibitors be realized: guarded optimism or wishful thinking? British Journal of Pharmacology. (2008) 155, 288-290, PMID 18660832.
4. ↑ NN. Roflumilast – ein neues Medikament bei COPD. Sonderreport 7/2009, S. 11. Ars Medici. 2009; Band 99.
5. ↑ Field SK. Roflumilast: an oral, once-daily selective PDE-4 inhibitor for the management of COPD and asthma. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2008 May;17(5):811-818, PMID 18447606.
6. ↑ Nycomed GmbH: Forschungspipeline. Zugegriffen am 15. August 2008.
7. ↑ Patent US5712298: Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors. Veröffentlicht am 27. Januar 1998, Erfinder: Hermann Amschler.
8. ↑ Altana AG: Presseerklärung vom 13. Februar 2004. Zugegriffen am 15. August 2008.
9. ↑ Altana AG: Presseerklärung vom 15. November 2005. Zugegriffen am 15. August 2008.
10. ↑ Altana AG: Presseerklärung vom 1. Juli 2005. Zugegriffen am 15. August 2008.
11. ↑ Nycomed GmbH: Presseerklärung vom 8. Mai 2009.
12. ↑ Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für Daxas (de) (PDF) S. 3. Europäische Arzneimittelagentur. Abgerufen am 11. August 2010.
13. ↑ U.S. Food and Drug Administration (1. März 2011): FDA approves new drug to treat chronic obstructive pulmonary disease. Zugegriffen am 20. Mai 2011.
14. ↑ Gerson Lehrman Group (12. Mai 2009): Nycomed’s Daxas takes an important step forward. Zugegriffen am 21. Juli 2009.

15. Nycomed Fachinformation zu Daxas Stand Mai 2011 16. KBV Information Wirkstoff Aktuell 06/2011 17. Rote Liste 2011 Liebendörfer 13:48, 8. Aug. 2011 (CEST) Liebendörfer 15:17, 8. Aug. 2011 (CEST) Liebendörfer 15:18, 8. Aug. 2011 (CEST)

Weblinks

• Einträge im NIH-Studienregister

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