Eribulin

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Eribulin
Andere Namen	2-(3-Amino-2-hydroxypropyl)hexacosahydro-3-methoxy- 26-methyl-20,27-bis(methylene)11,15-18,21-24,28-triepoxy- 7,9-ethano-12,15-methano-9H,15H-furo(3,2-i)furo(2',3'-5,6) pyrano(4,3-b)(1,4)dioxacyclopentacosin-5-(4H)-one
Summenformel	C40H59NO11
CAS-Nummer	253128-41-5
PubChem	17755248
ATC-Code	L01XX41
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Zytostatikum
Verschreibungspflichtig: Ja
Eigenschaften
Molare Masse	729.90 g·mol−1
Sicherheitshinweise
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Eribulin (Handelsname Halaven; Hersteller Eisai) ist ein nicht taxan-basiertes Zytostatikum, das in Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs eingesetzt wird. Eribulin unterbindet durch Inhibition der Mikrotubuli-Dynamik die Replikation von Tumorzellen, ohne dabei jedoch eine Depolymerisation bestehender Tubuli zu bewirken. Eribulin ist ein strukturell vereinfachtes synthetisches Analogon des natürlicherweise im Meeresschwamm Halichondria okadai vorkommenden Halichondrin B.

Geschichte und Entwicklung

Die Entwicklung von Eribulin verlief in mehreren Schritten. Am Anfang stand die Isolierung von Halichondrin B aus dem pazifischen Meeresschwamm Halichondria okadai im Jahr 1986 und seine chemische Synthese durch Harvard-Wissenschaftler sechs Jahre später. Halichondrin B besitzt eine deutliche antitumorale Aktivität, ist aber strukturell sehr komplex. Mit Eribulin wurde 1997 durch Eisai ein synthetisches Analogon dieses Naturprodukts entwickelt, das eine einfachere, aber immer noch relativ komplexe Molekülstruktur besitzt.^[2]

Therapeutischer Einsatz

Eine Eribulin-Monotherapie ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen nach mindestens zwei Chemotherapien zur Behandlung einer fortgeschrittenen Brustkrebserkrankung eine weitere Progression (Verschlimmerung) eingetreten ist. Die Vortherapien sollen ein Anthracyclin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlungen waren ungeeignet für den Patienten. Eribulin ist die erste monotherapeutisch angewendete Behandlung, für die bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs nach erfolgter Taxan- und Anthrazyclin-Behandlung ein signifikanter Nutzen in Bezug auf das Gesamtüberleben nachgewiesen werden konnte.^[3][4]

Zulassungsstatus

Eribulin wurde im November 2010 in den USA von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen.^[5][6]

Im März 2011 hat die Europäische Kommission Eribulin in allen 27 EU-Mitgliedstaaten zugelassen.^[7]

Wirkmechanismus von Eribulin

Bei Eribulin handelt es sich um einen Inhibitor der Mikrotubuli-Dynamik. Die Substanz inhibiert die Polymerisation von Tubulin-Molekülen zu Mikrotubuli und kapselt Tubulin in nicht produktive Aggregate ab. Die fehlende Ausbildung des Spindelapparates bewirkt eine Blockade der Mitose und induziert eine Apoptose. Eribulin unterscheidet sich von den bekannten Mikrotubuli-Inhibitoren (Taxane, Vinca-Alkaloide) durch die Bindungsstelle an den Mikrotubuli und den fehlenden Effekt auf die Mikrotubuli-Verkürzung. Diese Eigenschaften werden zum einen als Grund für die geringere Toxizität von Eribulin im Vergleich zu Taxanen und Vinca-Alkaloiden diskutiert. Zum anderen erklärt sich hierdurch auch die Wirksamkeit von Eribulin in Taxan resistenten Tumorzelllinien mit ss-Tubulinmutationen.^[8]

Wirksamkeit

Eribulin zeigte bei mit Anthrazyklin und Taxan vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs einen signifikanten Überlebensvorteil als Monotherapie gegenüber einer Therapie nach Wahl durch den Prüfarzt (Treatment of Physician’s Choice; TPC). Dieser Vorteil wurde erreicht, ohne dass vermehrt Behandlungsabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen festgestellt wurden. Die beobachteten Toxizitäten und unerwünschten Wirkungen entsprechen denen eines Chemotherapeutikums, womit in den Studien ein kalkulierbares und überschaubares Verträglichkeitsprofil etabliert werden konnte. Die Kurzinfusion über 2 – 5 Minuten trägt zur Zufriedenheit der Patientinnen mit der Therapie bei. Die vorliegenden Ergebnisse der EMBRACE Studie und das verbesserte Gesamtüberleben lassen Eribulin als Substanz erscheinen, die sich als Standardoption bei stark vortherapierten Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom etablieren könnte.^[9]

Überlebensvorteil bei metastasiertem Brustkrebs

Bei intensiv vorbehandelten Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs hat Eribulin vielversprechende Ergebnisse erzielt.

Eribulin wurde in einer Phase-III-Studie EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Physician’s Choice vs. Eribulin) mit verschiedenen, von den Prüfzentren bestimmten Monotherapien (Treatment of Physician’s Choice=TPC) verglichen. Die von der europäischen und der US-amerikanischen Aufsichtsbehörde geforderte aktualisierte Analyse von 589 Ereignissen ergab ein medianes Gesamtüberleben von 13,2 bzw. 10,5 Monaten (HR 0,81; nominal p=0,014). Das entspricht einer Verlängerung des Gesamtüberlebens um 2,7 Monate. Damit konnte zum ersten Mal ein signifikanter Überlebensvorteil für eine Einzelsubstanz bei stark vortherapierten Patientinnen belegt werden.^{[9] [10][11]}

Handelsnamen

Monopräparat

Halaven

Einzelnachweise

1. ↑ In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.
2. ↑ Ledford H., Complex synthesis yields breast-cancer therapy Nature 2010; 468: 608-609, doi:10.1038/468608a
3. ↑ Fachinformation Halaven Stand März 2011
4. ↑ Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) der European Medicines Agency (EMA) (deutsch)
5. ↑ FDA Pressemeldung
6. ↑ Eribulin (Halaven) erhält Zulassung der europäischen Kommission für fortgeschrittenen Brustkrebs Journal Onkologie 2011
7. ↑ Summary of the European public assessment report (EPAR) for Halaven European Medicines Agency (EMA) (englisch)
8. ↑ Jordan et al., Do Microtubule-Targeted Drugs Work? An Overview Current Cancer Drug Targets 2007 (7): 730-742)
9. ↑ ^{a b} Cortes J. et al., Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study Lancet 2011; 377: 914–236.
10. ↑ Twelves et al., Updated Survival Analysis of a Phase III Study (EMBRACE) of Eribulin Mesylate vs Treatment of Physician's Choice in Subjects with Locally Recurrent or Metastatic Breast Cancer Previously Treated with an Anthracycline and a Taxane. 33rd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 8-12, 2010, P6-14-08
11. ↑ Schreiberhuber A., Intensiv vorbehandeltes Mammakarzinom: Eribulin – signifikanter Überlebensvorteil bestätigt, Hämatologie & Onkologie 2011

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