Forkhead-Box-Protein O3

Forkhead-Box-Protein O3
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Masse/Länge Primärstruktur	673 Aminosäuren
Bezeichner
Gen-Name	FOXO3
Externe IDs	OMIM: 602681 UniProt: O43524
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon	Tiere, Pilze[1]

Das Forkhead-Box-Protein O3 (FOXO3, ältere Bezeichnungen sind unter anderem FOXO3A und FKHRL1) ist ein Transkriptionsfaktor in Tieren und Pilzen, der im Mensch vom FOXO3-Gen kodiert wird. Das FOXO3-Gen wird in populär- oder nicht-wissenschaftlichen Veröffentlichungen häufig als Alters-Gen, Greisen-Gen oder Methusalem-Gen bezeichnet.^[2][3][4]

Lage, Aufbau und Funktion

Das Genprodukt von FOXO3 gehört zur Familie der Forkhead-Box-Proteine. Es ist ein Transkriptionsfaktor, der sich im Zellkern an bestimmte Stellen der DNA heftet und so die Transkription von Genen beeinflusst. Zur FOXO-Familie gehören beim Menschen noch FOXO1, FOXO4 und FOXO6.

Das FOXO3-Gen befindet sich beim Menschen auf Chromosom 6 Genlocus q21. Ein Pseudogen ist auf Chromosom 17 Genlocus p11. FOXO3 besteht aus mindestens drei Exons und zwei Introns. Es belegt mindestens 90 kb.^[5] Das Genprodukt besteht aus 673 Aminosäuren.^[6]

Akuter Nahrungsentzug bewirkt bei Mäusen eine erhöhte Expression von Sirtuin-1 und von FOXO3. Dadurch wird die Widerstandsfähigkeit der Zellen gegen oxidativen Stress erhöht. Das Abschalten des FOXO3-Gens (Gen-Knockout) bewirkt, dass das Enzym Sirtuin-1 bei Nahrungsentzug nicht vermehrt exprimiert wird. Die Stimulation der Sirtuin-1-Transkription durch FOXO3 wird durch zwei p53 Bindungsstellen im Sirtuin-1-Promotor vermittelt.^[7]

FOXO3 und das Altern

Durch Stress aktivierte Proteinkinasen, wie JNK und p38, können die Expression von FOXO3 stimulieren. Dies wiederum führt zu vermindertem Zellwachstum und verminderter Zellteilung, unter anderem durch Inhibierung von Akt/PKB. Die Zelle geht in den Zustand der Quieszenz. FOXO3 erhöht zudem die Expression der antioxidativen Enzyme Mangan-Superoxid-Dismutase (MnSOD) und Eisen-Superoxid-Dismutase (FeSOD), sowie der Katalase.^[8] Allerdings kann FOXO3 auch die Apoptose (programmierter Zelltod) in Gang setzen.^[9]

Für erhebliches Aufsehen sorgte 2009 eine Studie^[10] einer Forschergruppe um die Kieler Forscher Friederike Flachsbart, Almut Nebel und Stefan Schreiber, bei der DNA-Proben von 388 hundertjährigen Deutschen mit 731 jüngeren Personen verglichen wurden. Auffällig war dabei, dass ein bestimmter Genotyp des FOXO3-Gens bei den Hundertjährigen besonders häufig anzutreffen ist.^[11] In der Presse wurden danach Begriffe wie Langlebigkeits-Gen, Alters-Gen, Greisen-Gen oder Methusalem-Gen verwendet.^[12][13][14] Bereits im September 2008 hatte eine US-amerikanische Forschergruppe festgestellt, dass der FOXO3-Genotyp einen erheblichen Einfluss auf die Lebenserwartung eines Menschen hat.^[15] Studien in anderen Ländern kommen zu dem gleichen Ergebnis.^[16]

In der nicht-wissenschaftlichen Berichterstattung wird der Sachverhalt um FOXO3A sehr häufig falsch wiedergegeben. So hat jeder Mensch dieses Gen in seinem Genom. Bei den Hundertjährigen wurde nur eine spezielle Variation (Genotyp) dieses Gens gefunden, die offensichtlich zu der erhöhten Lebensdauer dieses Personenkreises beiträgt.

Weblinks

• Enterz Gene: FOXO3 forkhead box O3 [ Homo sapiens ] (englisch)
• Forschungsgruppe gesundes Altern
• Den Methusalem-Genen auf der Spur
• Nasi, Annibali / reactome: AKT can phosphorylate forkhead box transcription factors

Einzelnachweise

1. ↑ Homologe bei inParanoid
2. ↑ Neues vom Greisen-Gen. In: Spiegel-Online vom 3. Februar 2009
3. ↑ "Methusalem-Gen" identifiziert. In: scinexx vom 4. Februar 2009
4. ↑ Gen für ein langes Leben entdeckt. In: Die Welt vom 2. Februar 2009
5. ↑ M. J. Anderson u. a.: Cloning and characterization of three human forkhead genes that comprise an FKHR-like gene subfamily. In: Genomics 47, 1998, S. 187–199. PMID 9479491
6. ↑ Forkhead-Box-Protein O3 bei Online Mendelian Inheritance in Man
7. ↑ S. Nemoto u. a.: Nutrient availability regulates SIRT1 through a forkhead-dependent pathway. In: Science 306, 2004, S. 2105–2108. PMID 15604409
8. ↑ L. Rensing: Von welchen zellulären Faktoren wird das Altern bestimmt? Die Grenzen der Lebensdauer. In: Biol Unserer Zeit 3, 2007, S. 190–199. doi:10.1002/biuz.200610337
9. ↑ B. M. Burgering und R. H. Medema: Decisions on life and death: FOXO Forkhead transcription factors are in command when PKB/Akt is off duty. In: J Leukoc Biol 73, 2003, S. 689–701. PMID 12773501 (Review)
10. ↑ F. Flachsbart u. a.: Association of FOXO3A variation with human longevity confirmed in German centenarians. In: PNAS 106, 2009, S. 2700-2705. PMID 19196970
11. ↑ Länger leben mit dem "Langlebigkeits-Gen". Pressemitteilung der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel vom 2. Februar 2009
12. ↑ Methusalem-Gen auf der Spur. In: Der Stern vom 3. Februar 2009
13. ↑ Das Gen der 100-Jährigen. In: Focus vom 3. Februar 2009
14. ↑ G. Schütte: Auf der Suche nach den Methusalem-Genen. In: Die Welt vom 24. August 2009
15. ↑ B. J. Willcox u. a.: FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity In: PNAS 105, 2008, S. 13987–13992. doi:10.1073/pnas.0801030105 PMID 18765803
16. ↑ C. V. Anselmi: Association of the FOXO3A locus with extreme longevity in a southern Italian centenarian study. In: Rejuvenation Res 12, 2009, S. 95–104. PMID 19415983