Proteaseinhibitormangel

Klassifikation nach ICD-10
E88.0	Störungen des Plasmaprotein-Stoffwechsels, anderenorts nicht klassifiziert
ICD-10 online (WHO-Version 2006)

Der α₁-Antitrypsin-Mangel (Synonyme: Laurell-Eriksson-Syndrom, Proteaseinhibitormangel, AAT-Defizit) ist eine erbliche Stoffwechselerkrankung aufgrund eines Polymorphismus des Proteinase-Systems. Ein Mangel an Proteaseinhibitoren führt zu Leberzirrhose und Lungenemphysem.

Funktion des α₁-Antitrypsin

Das α₁-Antitrypsin ist ein Akute-Phasen-Protein und einer der wichtigsten Proteinaseninhibitoren im Serum. Er hemmt u. a. die Proteinasen Trypsin und Neutrophilenelastase. Ein Mangel führt zu verstärkter Proteolyse.

Die normale Serumkonzentration beträgt 0,9-2,0 g/l.

Strukturformel von Alpha-1-Antitrypsin

Genetik

PiSZ

PiZZ

• Erbgang: autosomal-rezessiv (AR)
• Genlokus: Chromosom 14q23.1
• Häufigkeit: 1:1000 bis 1:2500
• Mechanismus: Proteolyse des Gewebes durch Proteasen (v.a. aus neutrophilen Granulozyten)

Mutationen an Position 342 (PiZZ) führen immer zu klinischen Erscheinungen, Mutationen an Position 264 (PiSS) bleiben jedoch meist stumm.

Pathogenese

Die Mutationen führen zu einer Konformationsänderung der Proteine. Dies hat eine gestörte Sekretion zur Folge. Es kommt zu Aggregation und Akkumulation im endoplasmatischen Retikulum (ER) der Leberzellen (Hepatozyten) und in weiterer Folge zu einem Mangel im Zellplasma (meist auf unter 40% des Normalwertes). Das hat eine verminderte Proteinaseinhibitor-Aktivität und somit verstärkte Proteolyse zur Folge.

Die ungehemmte Leukozytenelastase zerstört das Lungengerüst. Es entwickelt sich ein progredientes Lungenemphysem. Die Akkumulation von α₁-Antitrypsin im endoplasmatischen Retikulum der Hepatozyten) führt zu Zellschäden und in weiterer Folge zu Fibrose und Leberzirrhose.

Symptome

Bei den meisten Patienten liegt eine chronisch-aktive Leberentzündung (Hepatitis) vor. Im späteren Lebensalter entwickeln bis zu 40 % der Betroffenen eine Leberzirrhose und etwa 15 % ein hepatozelluläres Carcinom (HCC).

Die bedeutendste Manifestation bei Homozygoten ist die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung. Im Schnitt versterben die meisten Patienten um das 50. Lebensjahr an den Folgen eines Lungenemphysems. Todesursache ist durch die respiratorische Insuffizienz verursachte Hypoxämie (Multiorganversagen aufgrund des Sauerstoffmangels) oder aufgrund einer Hyperkapnie (ein arterieller Kohlendioxidpartialdruck > ca. 70 mmHg wirkt zunehmend atemsuppressiv, auch ist eine Rechtsherzinsuffizienz bei bestehendem Cor pulmonale möglich.

Gelegentlich kommt es zu Glomerulonephritis, nekrotisierender Vaskulitis, nekrotisierender Pannikulitis, Pankreatitis und Pankreasfibrose.

Diagnostik

Die diagnostischen Kriterien für den Nachweis eines α₁-Antitrypsinmangels sind:

• α₁-Antitrypsin < 0,9 g/l
• Nachweis der Genotypen PiZZ, PiMZ und PiSZ
• PAS-positive, proteaseresistente hepatozelluläre Einschlusskörperchen (=Antitrypsinablagerungen)

Therapie

Es gibt zur Zeit keine kausale Therapie des α₁-Antitrypsin-Mangels. In erster Linie werden die Folgeerkrankungen behandelt, vor allem die Chronisch obstruktive Lungenerkrankung. Ein absoluter Rauchverzicht ist unbedingt nötig, da die im Rauch enthaltenen Oxidantien α₁-Antitrypsin inaktivieren. Infekte müssen umgehend behandelt werden um die Konzentration an Akute-Phase-Proteinen gering zu halten. In diesem Zusammenhang sind auch Impfungen von Bedeutung (Grippe, Pneumokokken).

Substitutionstherapie

Bei schwerem Lungenemphysem empfiehlt sich der parenterale Ersatz (Substitutionstherapie) von α₁-Antitrypsin (Prolastin^® 60 mg/kg). Es sollte ein Spiegel über 0,8 g/l angestrebt werden. Die Substitution bringt keinen Vorteil bei Vorliegen eines Leberschadens, weil hier die Akkumulation im Vordergrund steht.

Organtransplantation

Im fortgeschrittenen Stadium kann eine Lungen- oder Lebertransplantation nötig sein. Die Lebertransplantation ist kurativ, weil α₁-Antitrypsin kaum in extrahepatischem Gewebe synthetisiert wird.

Literatur

• Alexander Biedermann, Thomas Köhnlein: Alpha-1-Antitrypsin-Mangel – eine versteckte Ursache der COPD: Überblick über Pathogenese, Diagnostik, Klinik und Therapie. Deutsches Ärzteblatt, 103. Jahrgang, Ausgabe 26 vom 30. Juni 2006, Seite A-1828 / B-1569 / C-1518

• Fregonese L, Stolk J: Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences. Orphanet J Rare Dis. 2008 Jun 19;3:16. Review. PMID 18565211

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