BACE1

Beta-Sekretase
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Vorhandene Strukturdaten: siehe UniProt-Eintrag
Größe	456 Aminosäuren
Struktur	Monomer; single pass Typ 1 Membranprotein
Isoformen	4
Bezeichner
Gen-Namen	BACE1; ASP2; BACE; FLJ90568; HSPC104; KIAA1149
Externe IDs	OMIM: 604252 UniProt: P56817   MGI: 1346542
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	3.4.23.46  Aspartylprotease
MEROPS	A01.004
Vorkommen
Homologie-Familie	Beta-Sekretase
Übergeordnetes Taxon	Euteleostomi

Beta-Sekretase, auch BACE1 (β-site of APP cleaving enzyme) genannt, ist ein Enzym aus der Familie der Proteasen. Proteasen sind Proteine (Eiweißstoffe), die andere Proteine an bestimmten Stellen schneiden. Dadurch werden Proteine verändert oder abgebaut. Beta-Sekretase ist ein sogenanntes Transmembran-Protein, was bedeutet, dass sie die Zellmembran durchspannt. Ihr aktives Zentrum, mit dem sie ihre enzymatische Funktion ausübt, befindet sich in der extrazellulären Domäne und enthält zwei Aspartat-Reste. Daher bezeichnet man sie als Aspartatprotease. Die aktive Form der Beta-Sekretase ist vermutlich ein Dimer, d.h. sie besteht aus zwei Untereinheiten. Die Beta-Sekretase ist bei der Bildung der Myelinscheiden von Nervenfasern und der Entstehung der Alzheimer-Krankheit beteiligt.

Rolle bei der Entstehung von Alzheimer

Die Erzeugung des 40 bzw. 42 Aminosäuren langen Beta-Amyloids setzt zwei aufeinanderfolgende enzymatische Spaltungen im Amyloid-Vorläuferpotein APP (amyloid precursor protein) voraus. Die Spaltung durch die Beta-Sekretase im extrazellulären Teil des APP setzt ein lösliches, extrazelluläres Fragment frei. Ihr folgt eine weitere Spaltung des in der Membran verbliebenen APP innerhalb dessen Transmembrandomäne durch die Gamma-Sekretase. Durch diese zweite Spaltung werden die intrazelluläre Domäne von APP und das β-Amyloid-Peptid freigesetzt:

Schema der Prozessierung des Amyloid-Vorläuferpoteins.

Die Alpha-Sekretase schneidet APP näher an der Membran als die Beta-Sekretase und entfernt somit einen Teil des β-Amyloid-Peptids. Daher kommt es nur zur Bildung von Amyloidplaques, wenn der erste Spaltungsschritt durch Beta-Sekretase durchgeführt wird, nicht aber bei der Alpha-Sekretase.

Bisher sind keine Mutationen im Gen für die Beta-Sekretase bekannt, die die frühe familiäre Form der Alzheimerkrankheit auslösen – im Gegensatz zu Präsenilin und APP. Dennoch wurde nachgewiesen, dass die Konzentration von Beta-Sekretase bei Alzheimer-Patienten erhöht ist. Da angenommen wird, dass eine Hemmung der Beta-Sekretase zu einer Verlangsamung der Alzheimer-Krankheit führt, wird an entsprechenden Beta-Sekretase-hemmenden Arzneistoffen (Beta-Sekretase-Inhibitoren) geforscht.