- Small interfering RNA
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Aufbau der siRNA
Small interfering RNA (kurz siRNA) sind kurze, einzelsträngige oder doppelsträngige Ribonukleinsäure-Moleküle. Sie codieren kein Protein, spielen aber insbesondere im Rahmen der RNA-Interferenz in den Zellen von Lebewesen mit einem Zellkern (Eukaryoten) eine wichtige Rolle bei der Verteidigung gegen Viren und bei der Regulierung der Expression von Genen.
Inhaltsverzeichnis
Struktur
Die siRNA besteht aus einem etwa 19 bis 23 Basenpaare umfassenden doppelsträngigen Kern mit jeweils zwei endständig überstehenden Nukleotiden. Das 5'-Ende jedes Strangs ist phoshoryliert, während die 3'-Enden freie Hydroxygruppen tragen.
Biosynthese
Die siRNA wird durch eine Spaltung eines großen doppelsträngigen RNA-Moleküls gebildet. Diese Vorläufer-RNA kann mehrere Hunderte bis Tausende Basenpaare groß sein und fällt beispielsweise bei der Vervielfältigung viraler RNA an. An der Spaltung ist insbesondere das Enzym Dicer, eine sogenannte RNAse vom Typ III, beteiligt.
Funktion
Zelluläre Funktion der siRNA bei der RNA-InterferenzDie siRNA wird in vielen Zellen als eine Folge der Infektion mit einem RNA-Virus gebildet und spielt insbesondere bei Pflanzen bei der Verteidigung gegen fremde RNA eine wichtige Rolle. Sie fällt als ein Spaltprodukt bei der Vervielfältigung (Replikation) der Virus-RNA an und dient zugleich der Zelle zur Erkennung und Zerstörung dieser fremden RNA. Ähnliche Mechanismen konnten auch bei Pilzen, Fadenwürmern und Insekten gefunden werden. Zahlreiche Viren versuchen ihrerseits über eine Hemmung der an der RNA-Interferenz beteiligten Proteine diesem Abwehrmechanismus zu entgehen.[1]
Auch bei der Genregulation über das posttranskriptionelle Gen-Silencing kann die siRNA eine zentrale Rolle spielen. Sie ist dann Bestandteil des RNA-induced silencing complex (RISC) und bestimmt die Selektivität der Genstilllegung. In diesem Komplex bindet der Leitstrang der interferierenden RNA an eine komplementäre Nukleotidsequenz der erbinformationsübertragenden mRNA. Eine Aktivierung des RNA-induced silencing complex führt zu einem selektiven Abbau der mRNA oder einer selektiven Hemmung der Translation in ein Protein.
Anwendung
BevasiranibsiRNA wird insbesondere in der Grundlagenforschung zur Aufklärung der noch unbekannten Funktion eines zu untersuchenden bekannten Gens und dessen kodierten Proteins mit Hilfe der RNA-Interferenz genutzt. Durch die gezielte Abschaltung des Gens mit Hilfe von siRNA kann die Funktion des von ihm kodierten Proteins abgeleitet werden. Auch für die umgekehrte Fragestellung, die Suche nach den für eine bekannte Funktion oder ein bestimmtes Merkmal verantwortlichen Genen oder Proteinen, können siRNA-Bibliotheken genutzt werden.
Auch die therapeutische Anwendung von siRNA in der Medizin ist Gegenstand der Forschung. Einige siRNA-basierte potenzielle Arzneistoffe befinden sich in späten Phasen der klinischen Erprobung. Nach dem Scheitern von Bevasiranib stellten mehrere große pharmazeutische Unternehmen, darunter Hoffmann-La Roche, ihre auf siRNA basierenden Entwicklungsprogramme ein.
Literatur
- Siomi H, Siomi MC: On the road to reading the RNA-interference code. In: Nature. 457, Nr. 7228, Januar 2009, S. 396–404. doi:10.1038/nature07754. PMID 19158785.
- Jinek M, Doudna JA: A three-dimensional view of the molecular machinery of RNA interference. In: Nature. 457, Nr. 7228, Januar 2009, S. 405–412. doi:10.1038/nature07755. PMID 19158786.
- Elbashir S.M., Harborth J., Lendeckel W., Yalcin A., Weber K., Tuschl T.: Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells. In: Nature. 411, 2001, S. 494–498. PMID 11373684.
Einzelnachweise
- ↑ Haasnoot J, Westerhout EM, Berkhout B: RNA interference against viruses: strike and counterstrike. In: Nat. Biotechnol.. 25, Nr. 12, Dezember 2007, S. 1435–1443. doi:10.1038/nbt1369. PMID 18066040.
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