Click-Chemie

Das Konzept der Click-Chemie wurde 2001 von K. Barry Sharpless begründet und beschreibt eine Möglichkeit, schneller und zielgerichteter Zielmoleküle aus kleineren Einheiten zu synthetisieren, als dies die Natur durchführt.

Erklärung

In der Biochemie werden Proteine aus einzelnen Aminosäuren und Polysaccharide aus einzelnen Zuckereinheiten, den Monosacchariden gebildet. Die verbindenden Einheiten bestehen dabei in der Regel aus Kohlenstoff-Heteroatombindungen. In der Natur überwinden Enzyme die hohe Enthalpie einzelner chemischer Reaktionen, indem sie diese in einer Serie kleinerer Einzelschritte von geringerer Enthalpie durchführen.

1996 errechnete Guida die Anzahl der Moleküle für eine mögliche pharmazeutische Anwendung auf 10⁶³, basierend auf der Annahme, dass diese weniger als 30 „Nicht-Wasserstoffatome“ enthalten, weniger als 500 Dalton wiegen, nur aus den Elementen Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Chlor und Brom bestehen, und sowohl bei Raumtemperatur, als auch gegenüber Sauerstoff und Wasser stabil sind. Click-Chemie kann in Kombination mit kombinatorischer Chemie, High-throughput screening und dem Aufbau chemischer Bibliotheken die Pharmaforschung nach pharmazeutischen Wirkstoffen erheblich beschleunigen, indem sich ein großes Problem bei der Entwicklung eines Arzneimittels, die Synthese des Wirkstoffs selbst, in viele kleinere Probleme zerlegen lässt.

Eine chemische Transformation muss nach der Click-Chemie folgenden Kriterien genügen:

• modular und breite Anwendungsmöglichkeit
• hohe Ausbeuten
• unbedenkliche und nicht störende Nebenprodukte
• stereospezifisch
• einfache Reaktionsbedingungen
• leicht verfügbare und billige Reagenzien
• Lösungsmittel, die eine einfache Produktisolierung ermöglichen (vorzugsweise Wasser)
• einfache Aufarbeitung und Isolierung des Produkts mittels Kristallisation oder Destillation (nicht chromatographische Verfahren)
• hohe thermodynamische Antriebskraft (Bildungsenthalpie > 84 kJ/mol), um eine schnelle Reaktion zu einem einzigen Reaktionsprodukt zu garantieren
• hohe Atomeffizienz

Chemische Reaktionen, die diese Kriterien erfüllen, sind:

• Die Cycloadditionsreaktionen, besonders die Cu(I) katalysierte Huisgencycloaddition und die Diels-Alder-Reaktion
• Nucleophile Substitutionen, besonders solche an kleinen gespannten Ringen wie Epoxiden oder Aziridinen
• Carbonylähnliche Bildung von Carbamiden und Amiden, aufgrund der zu geringen Bildungsenthalpie nicht jedoch Aldolreaktionen
• Additionsreaktionen an Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, wie beispielsweise die Epoxidierungsreaktionen.

Quellen

• Hartmuth C. Kolb, M. G. Finn, K. Barry Sharpless: Click-Chemie: diverse chemische Funktionalität mit einer Handvoll guter Reaktionen, Angew. Chem. 2001, Bd. 113, S. 2056; doi:10.1002/1521-3757(20010601)113:11<2056::AID-ANGE2056>3.0.CO;2-W.
• Hartmuth C. Kolb, M. G. Finn, K. Barry Sharpless: Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, Bd. 40, S. 2004; doi:10.1002/1521-3773(20010601)40:11<2004::AID-ANIE2004>3.0.CO;2-5.
• W.C. Guida et al. Med. Res. Rev. p 3 1996.

Normdaten: SWD in der DNB: 7700321-4